Équipe NMCONNECT
Co-responsables : Bertrand Fontaine & Laure Strochlic

Notre laboratoire s’intéresse aux mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent l’assemblage et la maintenance de la synapse neuromusculaire en condition physiologique et pathologique.

La jonction neuromusculaire (JNM) est la zone de contact qui s’établit entre les motoneurones et les fibres musculaires qu’ils innervent. Cette synapse est responsable de l’initiation et du contrôle du mouvement. Par conséquent, une grande partie de notre comportement et de notre bien-être repose sur le fonctionnement approprié de cette structure spécialisée. Un dysfonctionnement de la transmission neuromusculaire survient dans un large éventail de maladies rares humaines, notamment les canalopathies, la myasthénie congénitale ou acquise et la sclérose latérale amyotrophique. La plupart de ces pathologies sont incurables et mettent la vie en danger, avec des conséquences économiques et sociales dévastatrices en termes de perte de qualité de vie et de fardeau de l’invalidité. Les patients présentent des phénotypes cliniques complexes principalement caractérisés par une faiblesse musculaire et une perte de mobilité.

Nous utilisons un large éventail d’essais fonctionnels comprenant l’imagerie morphologique quantitative, l’analyse comportementale et l’électrophysiologie à l’aide de modèles murins et / ou de spécimens dérivés de l’homme, afin d’explorer la complexité des mécanismes de communication intercellulaire contrôlant la connectivité neuromusculaire. Notre objectif principal est d’améliorer les connaissances physiopathologiques pouvant être utilisées non seulement pour le diagnostic moléculaire et le conseil génétique des familles touchées par les pathologies que nous étudions, mais également pour la conception de nouvelles cibles présentant un intérêt thérapeutique.

Pour atteindre cet objectif, notre équipe s’appuie sur une organisation qui favorise les interactions étroites entre les neurologues du Centre de référence Paris Est des pathologies neuromusculaire et les chercheurs / assistants de recherche, ainsi que sur un vaste réseau de collaborations nationales / internationales pour partager connaissances et compétences.

Nous avons défini trois objectifs principaux de recherche

• Caractériser les déterminants moléculaires sous-jacents à l’assemblage et à la maintenance de la JNM (PI: Laure Strochlic / Julien Messéant)
  Nous avons récemment identifié une nouvelle voie de communication à la JNM et développé des outils innovants utilisant la génétique de la souris pour disséquer ses caractéristiques moléculaires.

• Comprendre comment la perturbation de la communication nerf / muscle conduit à des maladies neuromusculaires telles que la myasthénie et la sclérose latérale amyotrophique (PI: Stéphanie Godard-Gaché / Gaelle Bruneteau)
  Grâce à notre expertise clinique et nos réseaux nationaux, nous analysons les mécanismes physiopathologiques sous-jacents aux maladies étudiées chez les patients.
• Moduler la communication trans-synaptique pour rétablir une connectivité synaptique appropriée dans un contexte pathologique comme base d’interventions thérapeutiques (PI: Bertrand Fontaine / Laure Strochlic)
  Nous développons des stratégies pharmacologiques ou génétiques innovantes qui favorisent la communication trans-synaptique à la JNM afin d’atténuer les symptômes de la maladie dans le but de prévenir ou de compenser la progression de la perte de fonction motrice dans les maladies neuromusculaires.

Mots clés: Jonction neuromusculaire, Troubles neuromusculaires, modèles murins de modélisation de la maladie, spécimens dérivés de l’homme, imagerie quantitative, stratégies thérapeutiques.

Collaborations principales

Rozen Le Panse et Sonia Berrih-Aknin, Centre de Recherche en Myologie (France).
Arnaud Ferry, Centre de Recherche en Myologie (France).
Nathalie Sans et Mireille Montcouquiol, Magendie Neurocenter (France).
Laurent Schaeffer, Institut NeuroMyoGene (France).
Hanns Lochmüller, The Children’s Hospital of Eastern Ontario (Canada).
Markus Ruëgg, Biozentrum (Suisse).
Anna Punga, Uppsala University, (Suède).

Composition de l’équipe

Chefs de groupe : Bertrand Fontaine (PU-PH, SU/APHP) et Laure Strochlic (Inserm, CR1)

Équipe recherche
Stéphanie Godard-Bauché (IE, PhD, SU)
Julien Messéant (Postdoct, AIM)
Céline Buon (IE, Inserm CDD)
Steve Cottin (IE, Inserm CDD)
Myriam Boëx (PhD student, SU)
Marius Halliez (M2 student, SU)
Olivia Cattaneo (M2 student, SU)

Cliniciens à temps partiel
Gaëlle Bruneteau (PH, APHP, 20%)
Bruno Eymard (PU-PH, UPMC/APHP, 10%)
Emmanuel Fournier (PU-PH, UPMC/APHP, 10%)
Damien Sternberg (PH, APHP, 20%)
Arnaud Isapof (PH, APHP, 20%)
Savine Vicart (PH, APHP, 20%)
Karine Viala (PH, APHP, 20%)

Nos principales publications

• Boëx M, Messéant J, Bauché S, Fontaine B, Legay C. and Strochlic L. (2018). Regulation of mammalian neuromuscular junction formation and maintenance by Wnt signaling. Curr. Opin. Physiol. 04, 88–95.
• Kokunai Y, Dalle C, Vicart S, Sternberg D, Pouliot V, Bendahhou S, Fournier E, Chahine M, Fontaine B, Nicole S. (2018). A204E mutation in Na(v)1.4 DIS3 exerts gain- and loss-of-function effects that lead to periodic paralysis combining hyper- with hypo-kalaemic signs. Sci Rep. 12;8(1):16681.
• Bauché S, Vellieux G, Sternberg D, Fontenille MJ, De Bruckyeres E, Davoine CL, Brochier G, Messéant J, Wolf L, Fardeau M, Lacène E, Romero N, Koenig J, Fournier E, Hantaï D, Streichenberger N, Manel V, Lacour A, Nadaj-Paklesa A, Sukno S, Bouhour F, Laforêt P, Fontaine B, Strochlic L, Eymard B, Stojkovic T, Chevessier F and Nicole S. (2017) Mutations in GFPT1-related congenital myasthenic syndromes are associated with synaptic morphological defects and underlie a tubular aggregates myopathy with synaptopathy. J. Neurol. 1791-1803.
• Messéant J, Ezan J, Delers P, Glebov K, Marchiol C, Lager F, Renault G, Tissir F, Montcouquiol M, Sans N, Legay C and Strochlic L (2017) Distinct functions of Wnt signaling regulate neuromuscular junction formation. Development, 144(9):1712-1724.
• Bauché, S., O’Regan, S., Azuma, Y., Laffargue, F., McMacken, G., Sternberg, D., Brochier, G., Buon, C., Bouzidi, N., Topf, A., Lacene, E., Remerand, G., Beaufrere, A. M., Pebrel-Richard, C., Thevenon, J., El Chehadeh-Djebbar, S., Faivre, L., Duffourd, Y., Ricci, F., Mongini, T., Fiorillo, C., Astrea, G., Burloiu, C. M., Butoianu, N., Sandu, C., Servais, L., Bonne, G., Nelson, I., Desguerre, I., Nougues, M. C., Boeuf, B., Romero, N., Laporte, J., Boland, A., Lechner, D., Deleuze, J. F., Fontaine, B., Strochlic, L., Lochmuller, H., Eymard, B., Mayer, M., & Nicole, S. (2016). Impaired Presynaptic High-Affinity Choline Transporter Causes a Congenital Myasthenic Syndrome with Episodic Apnea. American Journal of Human Genetics, 99(3), 753-761.
• Gonzalez-Bermejo J, Morélot-Panzini C, Tanguy ML, Meininger V, Pradat PF, Lenglet T, Bruneteau G, Forestier NL, Couratier P, Guy N, Desnuelle C, Prigent H, Perrin C, Attali V, Fargeot C, Nierat MC, Royer C, Ménégaux F, Salachas F, Similowski T. (2016). Early diaphragm pacing in patients with amyotrophic lateral sclerosis (RespiStimALS): a randomised controlled triple-blind trial. Lancet Neurol. 15(12), 1217-1227.
• Messéant, J., Dobbertin, A., Girard, E., Delers, P., Manuel, M., Mangione, F., Schmitt, A., Le Denmat, D., Molgo, J., Zytnicki, D., Schaeffer, L., Legay, C., & Strochlic, L. (2015). MuSK Frizzled-Like Domain Is Critical for Mammalian Neuromuscular Junction Formation and Maintenance. Journal of Neuroscience, 35(12), 4926-4941.
• Bruneteau G, Simonet T, Bauché S, Mandjee N, Malfatti E, Girard E, Tanguy ML, Behin A, Khiami F, Sariali E, Hell-Remy C, Salachas F, Pradat PF, Fournier E, Lacomblez L, Koenig J, Romero NB, Fontaine B, Meininger V, Schaeffer L, Hantaï D. (2013). Muscle histone deacetylase 4 upregulation in amyotrophic lateral sclerosis: potential role in reinnervation ability and disease progression. Brain, 136, 2359-68.