Équipe NMCONNECT
Co-responsables : Bertrand Fontaine & Laure Strochlic
Notre laboratoire s’intéresse aux mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent l’assemblage et la maintenance de la synapse neuromusculaire en condition physiologique et pathologique.
La jonction neuromusculaire (JNM) est la zone de contact qui s’établit entre les motoneurones et les fibres musculaires qu’ils innervent. Cette synapse est responsable de l’initiation et du contrôle du mouvement. Par conséquent, une grande partie de notre comportement et de notre bien-être repose sur le fonctionnement approprié de cette structure spécialisée. Un dysfonctionnement de la transmission neuromusculaire survient dans un large éventail de maladies rares humaines, notamment les canalopathies, la myasthénie congénitale ou acquise et la sclérose latérale amyotrophique. La plupart de ces pathologies sont incurables et mettent la vie en danger, avec des conséquences économiques et sociales dévastatrices en termes de perte de qualité de vie et de fardeau de l’invalidité. Les patients présentent des phénotypes cliniques complexes principalement caractérisés par une faiblesse musculaire et une perte de mobilité.
Nous utilisons un large éventail d’essais fonctionnels comprenant l’imagerie morphologique quantitative, l’analyse comportementale et l’électrophysiologie à l’aide de modèles murins et / ou de spécimens dérivés de l’homme, afin d’explorer la complexité des mécanismes de communication intercellulaire contrôlant la connectivité neuromusculaire. Notre objectif principal est d’améliorer les connaissances physiopathologiques pouvant être utilisées non seulement pour le diagnostic moléculaire et le conseil génétique des familles touchées par les pathologies que nous étudions, mais également pour la conception de nouvelles cibles présentant un intérêt thérapeutique.
Pour atteindre cet objectif, notre équipe s’appuie sur une organisation qui favorise les interactions étroites entre les neurologues du Centre de référence Paris Est des pathologies neuromusculaire et les chercheurs / assistants de recherche, ainsi que sur un vaste réseau de collaborations nationales / internationales pour partager connaissances et compétences.
Nous avons défini trois objectifs principaux de recherche
- Caractériser les déterminants moléculaires sous-jacents à l’assemblage et à la maintenance de la JNM (PI: Laure Strochlic / Julien Messéant)
Nous avons récemment identifié une nouvelle voie de communication à la JNM et développé des outils innovants utilisant la génétique de la souris pour disséquer ses caractéristiques moléculaires.
- Comprendre comment la perturbation de la communication nerf / muscle conduit à des maladies neuromusculaires telles que la myasthénie et la sclérose latérale amyotrophique (PI: Stéphanie Godard-Bauché / Gaelle Bruneteau)
Grâce à notre expertise clinique et nos réseaux nationaux, nous analysons les mécanismes physiopathologiques sous-jacents aux maladies étudiées chez les patients. - Moduler la communication trans-synaptique pour rétablir une connectivité synaptique appropriée dans un contexte pathologique comme base d’interventions thérapeutiques (PI: Bertrand Fontaine / Laure Strochlic)
Nous développons des stratégies pharmacologiques ou génétiques innovantes qui favorisent la communication trans-synaptique à la JNM afin d’atténuer les symptômes de la maladie dans le but de prévenir ou de compenser la progression de la perte de fonction motrice dans les maladies neuromusculaires.
Mots clés: Jonction neuromusculaire, Troubles neuromusculaires, modèles murins de modélisation de la maladie, spécimens dérivés de l’homme, imagerie quantitative, stratégies thérapeutiques.
Collaborations principales
Rozen Le Panse et Sonia Berrih-Aknin, Centre de Recherche en Myologie (France).
Arnaud Ferry, Centre de Recherche en Myologie (France).
Nathalie Sans et Mireille Montcouquiol, Magendie Neurocenter (France).
Laurent Schaeffer, Institut NeuroMyoGene (France).
Hanns Lochmüller, The Children’s Hospital of Eastern Ontario (Canada).
Markus Ruëgg, Biozentrum (Suisse).
Anna Punga, Uppsala University, (Suède).
Composition de l’équipe
Chefs de groupe : Bertrand Fontaine (PU-PH, SU/APHP) et Laure Strochlic (Inserm, CR1)
Équipe recherche
Stéphanie Godard-Bauché (IE, PhD, SU)
Céline Buon (IE, Inserm CDD)
Steve Cottin (IE, Inserm CDD)
Marius Halliez (M2 student, SU)
Olivia Cattaneo (M2 student, SU)
Cliniciens à temps partiel
Gaëlle Bruneteau (PH, APHP, 20%)
Bruno Eymard (PU-PH, UPMC/APHP, 10%)
Damien Sternberg (PH, APHP, 20%)
Arnaud Isapof (PH, APHP, 20%)
Savine Vicart (PH, APHP, 20%)
Karine Viala (PH, APHP, 20%)
Nos dernières publications
- Boëx M, Messéant J, Cottin S, Halliez M, Bauché S, Buon C, Sans N, Montcouquiol M, Molgó J, Amar M, Ferry A, Lemaitre M, Rouche A, Langui D, Baskaran A, Fontaine B, Strochlic L. Muscle Van Gogh-like 2 shapes the neuromuscular synapse by regulating MuSK signaling activity doi: 10.1101/2020.11.26.384925. In revision in Sci Signaling
- Querin G, Lenglet T, Debs R, Stojkovic T, Behin A, Salachas F, Le Forestier N, Amador MDM, Bruneteau G, Laforêt P, Blancho S, Marchand-Pauvert V, Bede P, Hogrel JY, Pradat PF. Development of new outcome measures for adult SMA type III and IV: a multimodal longitudinal study. J Neurol. 2021 Jan 2. doi: 10.1007/s00415-020-10332-5
- Herbst R, Koneczny I, Lochmüller H and Strochlic L. Editorial: Molecular Mechanisms Underlying Assembly and Maintenance of the Neuromuscular Junction. (2021) Front. Mol. Neurosci. 14:797832. doi: 10.3389/fnmol.2021.797832
- Porcher R, Desguerre I, Amthor H, Chabrol B, Audic F, Rivier F, Isapof A, Tiffreau V, Campana-Salort E, Leturcq F, Tuffery-Giraud S, Ben Yaou R, Annane D, Amédro P, Barnerias C, Bécane HM, Béhin A, Bonnet D, Bassez G, Cossée M, de La Villéon G, Delcourte C, Fayssoil A, Fontaine B, Godart F, Guillaumont S, Jaillette E, Laforêt P, Leonard-Louis S, Lofaso F, Mayer M, Morales RJ, Meune C, Orlikowski D, Ovaert C, Prigent H, Saadi M, Sochala M, Tard C, Vaksmann G, Walther-Louvier U, Eymard B, Stojkovic T, Ravaud P, Duboc D, Wahbi K. Association between prophylactic angiotensin-converting enzyme inhibitors and overall survival in Duchenne muscular dystrophy-analysis of registry data. Eur Heart J. 2021 May 21;42(20):1976-1984. doi: 10.1093/eurheartj/ehab054. PMID: 33748842.
- Delorme C, Houot M, Rosso C, Carvalho S, Nedelec T, Maatoug R, Pitron V, Gassama S, Sambin S, Bombois S, Herlin B, Ouvrard G, Bruneteau G, Hesters A, Gales AZ, Millet B, Lamari F, Lehericy S, Navarro V, Rohaut B, Demeret S, Maisonobe T, Yger M, Degos B, Mariani LL, Bouche C, Dzierzynski N, Oquendo B, Ketz F, Nguyen AH, Kas A, Lubetzki C, Delattre JY, Corvol JC; CoCo-Neurosciences Study Group.The wide spectrum of COVID-19 neuropsychiatric complications within a multidisciplinary centre. Brain Commun. 2021 Jun 17;3(3):fcab135. doi: 10.1093/braincomms/fcab135. eCollection 2021.PMID: 34401746
- Carvalho K, Martin E, Ces A, Sarrazin N, Lagouge-Roussey P, Nous C, Boucherit L, Youssef I, Prigent A, Faivre E, Eddarkaoui S, Gauvrit T, Vieau D, Boluda S, Huin V, Fontaine B, Buée L, Delatour B, Dutar P, Sennlaub F, Guillonneau X, Blum D, Delarasse C; NeuroCEB Brain Bank. P2X7-deficiency improves plasticity and cognitive abilities in a mouse model of Tauopathy. Prog. Neurobiol. 2021 Nov;206:102139. doi: 10.1016/j.pneurobio.2021.102139. Epub 2021 Aug 12.PMID: 34391810
- Stalens C, Motté L, Béhin A, Ben Yaou R, Leturcq F, Bassez G, Laforêt P, Fontaine B, Ederhy S, Masingue M, Saadi M, Louis SL, Berber N, Stojkovic T, Duboc D, Wahbi K. Improved Cardiac Outcomes by Early Treatment with Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors in Becker Muscular Dystrophy. J Neuromuscul Dis. 2021;8(4):495-502. doi: 10.3233/JND-200620.PMID: 33814458
- Desaphy JF, Altamura C, Vicart S, Fontaine B. Targeted Therapies for Skeletal Muscle Ion Channelopathies: Systematic Review and Steps Towards Precision Medicine. J Neuromuscul Dis. 2021;8(3):357-381. doi: 10.3233/JND-200582.PMID: 33325393.
- Vicart S, Franques J, Bouhour F, Magot A, Péréon Y, Sacconi S, Nadaj-Pakleza A, Behin A, Zahr N, Hézode M, Fournier E, Payan C, Lacomblez L, Fontaine B. Efficacy and safety of mexiletine in non-dystrophic myotonias: A randomised, double-blind, placebo-controlled, cross-over study. Neuromuscul Disord. 2021 Nov;31(11):1124-1135. doi: 10.1016/j.nmd.2021.06.010.
- Gómez-Fernández P, Lopez de Lapuente Portilla A, Astobiza I, Mena J, Urtasun A, Altmann V, Matesanz F, Otaegui D, Urcelay E, Antigüedad A, Malhotra S, Montalban X, Castillo-Triviño T, Espino-Paisán L, Aktas O, Buttmann M, Chan A, Fontaine B, Gourraud PA, Hecker M, Hoffjan S, Kubisch C, Kümpfel T, Luessi F, Zettl UK, Zipp F, Alloza I, Comabella M, Lill CM, Vandenbroeck K. The Rare IL22RA2 Signal Peptide Coding Variant rs28385692 Decreases Secretion of IL-22BP Isoform-1, -2 and -3 and Is Associated with Risk for Multiple Sclerosis. Cells. 2020 Jan 10;9(1):175. doi: 10.3390/cells9010175. PMID: 31936765; PMCID: PMC7017210.
- Atalaia A, Thompson R, Corvo A, Carmody L, Piscia D, Matalonga L, Macaya A, Lochmuller A, Fontaine B, Zurek B, Hernandez-Ferrer C, Reinhard C, Gómez-Andrés D, Desaphy JF, Schon K, Lohmann K, Jennings MJ, Synofzik M, Riess O, Yaou RB, Evangelista T, Ratnaike T, Bros-Facer V, Gumus G, Horvath R, Chinnery P, Laurie S, Graessner H, Robinson P, Lochmuller H, Beltran S, Bonne G. A guide to writing systematic reviews of rare disease treatments to generate FAIR-compliant datasets: building a Treatabolome. Orphanet J Rare Dis. 2020 Aug 12;15(1):206. doi: 10.1186/s13023-020-01493-7. Erratum in: Orphanet J Rare Dis. 2021 Mar 22;16(1):145. PMID: 32787960; PMCID: PMC7424983.
- Stunnenberg BC, LoRusso S, Arnold WD, Barohn RJ, Cannon SC, Fontaine B, Griggs RC, Hanna MG, Matthews E, Meola G, Sansone VA, Trivedi JR, van Engelen BGM, Vicart S, Statland JM. Guidelines on clinical presentation and management of nondystrophic myotonias. Muscle Nerve. 2020 Oct;62(4):430-444. doi: 10.1002/mus.26887. Epub 2020 May 27. PMID: 32270509; PMCID: PMC8117169.
- Kubota T, Wu F, Vicart S, Nakaza M, Sternberg D, Watanabe D, Furuta M, Kokunai Y, Abe T, Kokubun N, Fontaine B, Cannon SC, Takahashi MP. Hypokalaemic periodic paralysis with a charge-retaining substitution in the voltage sensor. Brain Commun. 2020 Jul 16;2(2): fcaa103. doi: 10.1093/braincomms/fcaa103. PMID: 33005891; PMCID: PMC7519726.
- Vukusic S, Casey R, Rollot F, Brochet B, Pelletier J, Laplaud DA, De Sèze J, Cotton F, Moreau T, Stankoff B, Fontaine B, Guillemin F, Debouverie M, Clanet M. Observatoire Français de la Sclérose en Plaques (OFSEP) : A unique multimodal nationwide MS registry in France. Mult Scler. 2020 Jan;26(1):118-122. doi: 10.1177/1352458518815602. Epub 2018 Dec 13. PMID: 30541380.
- International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. Low-Frequency and Rare-Coding Variation Contributes to Multiple Sclerosis Risk. Cell. 2020 Jan 23;180(2):403. doi: 10.1016/j.cell.2020.01.002. Erratum for: Cell. 2019 Jun 27;178(1):262. PMID: 31978348; PMCID: PMC6978797.
- Cacciamani F, Sambati L, Houot M, Habert MO, Dubois B, Epelbaum S; INSIGHT- PreAD study group. Awareness of cognitive decline trajectories in asymptomatic individuals at risk for AD. Alzheimers Res Ther. 2020 Oct 14;12(1):129. doi: 10.1186/s13195-020-00700-8. PMID: 33054821; PMCID: PMC7557018.
- Bauché S, Sureau A, Sternberg D, Rendu J, Buon C, Messéant J, Boëx M, Furling D, Fauré J, Latypova X, Gelot AB, Mayer M, Mary P, Whalen S, Fournier E, Cloix I, Remerand G, Laffargue F, Nougues MC, Fontaine B, Eymard B, Isapof A, Strochlic L. New recessive mutations in SYT2 causing severe presynaptic congenital myasthenic syndromes. Neurol Genet. 2020 Dec 3;6(6):e534. doi: 10.1212/NXG.0000000000000534. PMID: 33659639; PMCID: PMC7803339.
- Hesters A, Amador MDM, Debs R, Le FN, Lenglet T, Pradat PF, Salachas F, Faure M, Jimenez MG, Gonzalez-Bermejo J, Morelot C, Bruneteau G. Predictive factors for prognosis after gastrostomy placement in routine non-invasive ventilation users ALS patients. Sci Rep. 2020 Sep 15;10(1):15117
- Delorme C, Paccoud O, Kas A, Hesters A, Bombois S, Shambrook P, Boullet A, Doukhi D, Le GL, Godefroy N, Maatoug R, Fossati P, Millet B, Navarro V, Bruneteau G, Demeret S, Pourcher V. Covid-19-related encephalopathy: a case series with brain FDG-PET/CT findings. Eur J Neurol. 2020 Aug 15:10.1111/ene.14478.
- Mongin M, Debs R, Le Forestier N, Lenglet T, Salachas F, Pradat PF, Amador MDM, Bruneteau G, Degos B. Botulinum toxin therapy improves masseter spasticity in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Rev Neurol. 2020, July 8: S0035-3787(20)30603-2.
- Guimarães-Costa R, Niérat MC, Rivals I, Morélot-Panzini C, Romero NB, Menegaux F, Salachas F, Gonzalez-Bermejo J, Similowski T, Bruneteau G. Implanted Phrenic Stimulation Impairs Local Diaphragm Myofiber Reinnervation in ALS. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Jul 10
- Lenglet T, Mirault J, Veyrat-Masson M, Funkiewiez A, Amador MDM, Bruneteau G, Le Forestier N, Pradat PF, Salachas F, Vacher Y, Lacomblez L, Lorenceau J. Cursive Eye-Writing With Smooth-Pursuit Eye-Movement Is Possible in Subjects With Amyotrophic Lateral Sclerosis. Front Neurosci. 2019 May 29;13:538.
- Morelot-Panzini C, Bruneteau G, Gonzalez-Bermejo J. NIV in amyotrophic lateral sclerosis: The ‘when’ and ‘how’ of the matter. Respirology. 2019 Jun;24(6):521-530.
- Guimarães-Costa R, Similowski T, Rivals I, Morélot-Panzini C, Nierat MC, Bui MT, Akbar D, Straus C, Romero NB, Michel PP, Menegaux F, Salachas F, Gonzalez-Bermejo J, Bruneteau G. Human diaphragm atrophy in ALS is not predicted by routine respiratory measures. European Respiratory Journal. 2019 Feb 14;53(2).
- Querin G, El Mendili MM, Lenglet T, Behin A, Stojkovic T, Salachas F, Devos D, Le Forestier N, Del Mar Amador M, Debs R, Lacomblez L, Meninger V, Bruneteau G, Cohen-Adad J, Lehéricy S, Laforêt P, Blancho S, Benali H, Catala M, Li M, Marchand-Pauvert V, Hogrel JY, Bede P, Pradat PF. The spinal and cerebral profile of adult spinal-muscular atrophy: A multimodal imaging study. Neuroimage Clin. 2019; 21:101618.
- International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. Multiple sclerosis genomic map implicates peripheral immune cells and microglia in susceptibility. Science. 2019 Sep 27;365(6460): eaav7188. doi: 10.1126/ science. aav 7188. PMID: 31604244; PMCID: PMC7241648.
- Martin E, Amar M, Dalle C, Youssef I, Boucher C, Le Duigou C, Brückner M, Prigent A, Sazdovitch V, Halle A, Kanellopoulos JM, Fontaine B, Delatour B, Delarasse C. New role of P2X7 receptor in an Alzheimer’s disease mouse model. Mol Psychiatry. 2019 Jan;24(1):108-125. doi: 10.1038/s41380-018-0108-3. Epub 2018 Jun 22. PMID: 29934546; PMCID: PMC6756107.
- Coarelli G, Schule R, van de Warrenburg BPC, De Jonghe P, Ewenczyk C, Martinuzzi A, Synofzik M, Hamer EG, Baets J, Anheim M, Schöls L, Deconinck T, Masrori P, Fontaine B, Klockgether T, D’Angelo MG, Monin ML, De Bleecker J, Migeotte I, Charles P, Bassi MT, Klopstock T, Mochel F, Ollagnon-Roman E, D’Hooghe M, Kamm C, Kurzwelly D, Papin M, Davoine CS, Banneau G, Tezenas du Montcel S, Seilhean D, Brice A, Duyckaerts C, Stevanin G, Durr A. Loss of paraplegin drives spasticity rather than ataxia in a cohort of 241 patients with SPG7. Neurology. 2019 Jun 4;92(23):e2679-e2690. doi: 10.1212/WNL.0000000000007606. Epub 2019 May 8. PMID: 31068484; PMCID: PMC6556095.
- Martin E, Kanellopoulos J, Fontaine B, Delatour B, Delarasse C. Le récepteur P2X7, une nouvelle cible thérapeutique dans la maladie d’Alzheimer [The purinergic receptor P2X7, a new therapeutic target in Alzheimer’ disease]. Med Sci (Paris). 2019 Feb;35(2):97-99. French. doi: 10.1051/medsci/2019017. Epub 2019 Feb 18. PMID: 30774071.
- International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. A systems biology approach uncovers cell specific gene regulatory effects of genetic associations in multiple sclerosis. Nat Commun. 2019 May 20;10(1):2236. doi: 10.1038/s41467-019-09773-y. Erratum in: Nat Commun. 2019 Jul 1;10(1):2956. PMID: 31110181; PMCID: PMC6527683.
- Boëx M, Messéant J, Bauché S, Fontaine B, Legay C. and Strochlic L. (2018). Regulation of mammalian neuromuscular junction formation and maintenance by Wnt signaling. Curr. Opin. Physiol. 04, 88–95.
- Kokunai Y, Dalle C, Vicart S, Sternberg D, Pouliot V, Bendahhou S, Fournier E, Chahine M, Fontaine B, Nicole S. (2018). A204E mutation in Na(v)1.4 DIS3 exerts gain- and loss-of-function effects that lead to periodic paralysis combining hyper- with hypo-kalaemic signs. Sci Rep. 12;8(1):16681.
- Bauché S, Vellieux G, Sternberg D, Fontenille MJ, De Bruckyeres E, Davoine CL, Brochier G, Messéant J, Wolf L, Fardeau M, Lacène E, Romero N, Koenig J, Fournier E, Hantaï D, Streichenberger N, Manel V, Lacour A, Nadaj-Paklesa A, Sukno S, Bouhour F, Laforêt P, Fontaine B, Strochlic L, Eymard B, Stojkovic T, Chevessier F and Nicole S. (2017) Mutations in GFPT1-related congenital myasthenic syndromes are associated with synaptic morphological defects and underlie a tubular aggregates myopathy with synaptopathy. J. Neurol. 1791-1803.
- Messéant J, Ezan J, Delers P, Glebov K, Marchiol C, Lager F, Renault G, Tissir F, Montcouquiol M, Sans N, Legay C and Strochlic L (2017) Distinct functions of Wnt signaling regulate neuromuscular junction formation. Development, 144(9):1712-1724.