Responsable : Gisèle Bonne

Les thèmes de recherche de l’équipe se concentrent sur 2 groupes de maladies neuromusculaires (MNM) : les myopathies dues aux anomalies de la Myomatrice [collagène de type VI & maladies de la matrice extracellulaire (Allamand et al. 2011, Skelet Muscle; groupe de V Allamand] et du Myonucleus [dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss (EDMD) & autres laminopathies du muscle strié (SML)) dues aux mutations du gène LMNA codant pour des lamines de type A ou des gènes codant pour des composants liés à la membrane nucléaire (Bertrand et al. 2011, Biochem Soc Trans.; Azibani et al. 2014, Semin Cell Dev Biol; Groupe de G Bonne/ AT Bertrand)]. Ces myopathies présentant des rétractions importantes partagent certaines caractéristiques cliniques et peuvent faire l’objet d’un diagnostic différentiel.

Ces pathologies sont très hétérogènes, à la fois cliniquement et génétiquement, et aucun traitement n’est encore disponible. Nos activités antérieures ont conduit à l’identification d’anomalies génétiques, au développement d’outils (modèles cellulaires et animaux) et au décryptage des mécanismes physiopathologiques pour une meilleure compréhension des bases moléculaires et l’identification de cibles thérapeutiques. De nombreux problèmes restent non résolus: 1) l’absence de diagnostic moléculaire pour un sous-ensemble de patients, 2) la fonction précise des protéines impliquées et les mécanismes physiopathologiques sous-jacents… Plusieurs points communs (dysfonctionnement contractile, défauts de la mécanobiologie, fibrose…) ont été et sont toujours abordés de manière transversale par la mise en commun de nos compétences spécifiques (enveloppe nucléaire, nucléoplasme, matrice extracellulaire…).

Le projet de l’équipe s’articule autour de 3 axes

1.    définir le spectre génétique et clinique ainsi que l’histoire naturelle de ces MNM ;
2.    étudier les mécanismes physiopathologiques des mutations géniques qui induisent ces affections des muscles cardiaques et / ou squelettiques avec pour objectif :
3.    identifier et de tester des pistes thérapeutiques pour ces affections. Ceci est effectué sur du matériel biologique provenant de patients (ADN, ARN, cellules en culture et biopsies) ainsi que sur les divers modèles animaux que nous avons développés.

Composition de l’équipe

Contacts

Gisèle Bonne  (g.bonne@institut-myologie.org)
Valérie Allamand (v.allamand@institut-myologie.org)
Anne Bertrand (a.bertrand@institut-myologie.org)

Axes de projets

• Spectre clinique et génétique des maladies liées à la Myomatrix et au Myonucleus : à l’aide de techniques de séquençage nouvelle génération (WES, WGS, RNA-seq) nous poursuivons l’identification de nouveaux gènes et variants pour les patients orphelins du diagnostic moléculaire en interaction étroite avec le Centre de références pour les MNM Paris-Nord/Est/Ile de France (B Eymard), le réseau Filnemus, l’ERN Euro-NMD ainsi que le consortium européen Solve RD (H2020 grant 2018-2022). Le but de cet axe est finalement de transférer les connaissances acquises vers des procédures de diagnostic dans des laboratoires de référence (par exemple l’unité fonctionnelle de Cardio-& Myogénétique, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière; le laboratoire de Biochimie et & de Génétique moléculaire, Institut Cochin).
• Histoire naturelle de ces maladies via des registres de patients nationaux et internationaux : nous élargissons encore le recrutement / l’inclusion de patients dans des registres nationaux et internationaux et explorons de manière approfondie l’histoire naturelle de notre maladie d’intérêt afin d’identifier les résultats de diagnostic et de pronostic et les biomarqueurs.
• Décrypter la structure et la fonction de la Myomatrix et du Myonucleus en santé et en maladie : en utilisant les différents modèles cellulaires et animaux disponibles ainsi que de nouveaux modèles, le cas échéant, nous avons pour objectif de décrypter plus avant la structure et la fonction des protéines actuellement connues, mais aussi des nouveaux candidats identifiés par nos investigations, à savoir les lamines de type A et les composants de l’enveloppe nucléaire associés, le collagène VI et les composants de la matrice extracellulaire associés. En particulier, les voies de signalisation et les mécanismes moléculaires pathologiques sont étudiés afin d’identifier des cibles thérapeutiques pertinentes et innovantes.

Ces différents axes de recherche, à visée translationnelle avec des bénéfices pour le patient, nous permettent d’identifier et de caractériser de nouveaux gènes, des spectres phénotypiques, des mécanismes pathologiques associés et des cibles thérapeutiques.

Nos dernières publications

• Benarroch L, Cohen E, Atalaia A, Ben Yaou R, Bonne G, Bertrand AT. Preclinical Advances of Therapies for Laminopathies. J Clin Med. 2021 Oct 21;10(21):4834. 10.3390/jcm10214834.
• Cohen E, Bonne G, Rivier F, Hamroun D. The 2022 version of the gene table of neuromuscular disorders (nuclear genome). Neuromuscul Disord. 2021 Dec;31(12):1313-1357. 10.1016/j.nmd.2021.11.004.
• Schüle R, Timmann D, Erasmus CE, Reichbauer J, Wayand M; Solve-RD-DITF-RND, van de Warrenburg B, Schöls L, Wilke C, Bevot A, Zuchner S, Beltran S, Laurie S, Matalonga L, Graessner H, Synofzik M; Solve-RD Consortium (Gisèle Bonne, Teresinha Evangelista, Valérie Allamand, Isabelle Nelson, Rabah Ben Yaou, Corinne Metay, Bruno Eymard, Enzo Cohen, Antonio Atalaia, Tanya Stojkovic). Solving unsolved rare neurological diseases-a Solve-RD viewpoint. Eur J Hum Genet. 2021 Sep;29(9):1332-1336.  10.1038/s41431-021-00901-1.
• Ben Yaou R*, Yun P*, Dabaj I*, Norato G*, Donkervoort S, Xiong H, Nascimento A,Maggi L, Sarkozy A, Monges S, Bertoli M, Komaki H, Mayer M, Mercuri E, Zanoteli E, Castiglioni C, Marini-Bettolo C, D’Amico A, Deconinck N, Desguerre I, Erazo-Torricelli R, Gurgel-Giannetti J, Ishiyama A, Kleinsteuber K, Lagrue E, Laugel V, Mercier S, Messina S, Politano L, Ryan M, Sabouraud P, Schara U, Siciliano G, Vercelli L, Voit T, Yoon G, Alvarez R, Muntoni F, Pierson TM, Gómez-Andrés D, Foley AR, Quijano-Roy S*, Bönnemann CG*, Bonne G*. International Retrospective Natural History Study of LMNA-related Congenital Muscular Dystrophy. Brain Commun, 2021 Apr 11;3(3):fcab075. doi.org/10.1093/braincomms/fcab075 *co first/co-last authors
• Hathazi D*, Cox D*, D’Amico A, Tasca G, Charlton R, Carlier RY, Baumann J, Kollipara L, Zahedi RP, Feldmann I, Deleuze JF, Torella A, Cohn R, Robinson E, Ricci F, Jungbluth H, Fattori F, Boland A, O’Connor E, Horvath R, Barresi R, Lochmüller H, Urtizberea A, Jacquemont ML, Nelson I, Swan L, Bonne G*, Roos A*. NPP5K and SIL1 associated pathologies with overlapping clinical phenotypes converge through dysregulation of PHGDH. Brain . 2021 Sep 4;144(8):2427-2442. doi.org/10.1093/brain/awab133 *co first/co-last authors
• Campana-Salort E, Bonne G, Allamand V, Andoni Urtizberea J. [2020: A year in parentheses] Med Sci (Paris). 2020 Dec;36 Hors série n° 2:5. 10.1051/medsci/2020268
• Kronenberg-Tenga R, Tatli M, Eibauer M, Wu W, Shin JY, Bonne G, Worman HJ, Medalia O. J A lamin A/C variant causing striated muscle disease provides insights into filament organization. Cell Sci. 2021 Mar 22;134(6):jcs256156. doi.org/10.1242/jcs.256156
• Schade van Westrum SM, Wahbi K, Bonne G, van der Kooi AJ. Hereditary Neuromuscular Diseases and Cardiac Involvement. In Clinical Cardiogenetics Editors: Baars, H.F., Doevendans, P.A.F.M., Houweling, A.C., van Tintelen, J.P. (Eds.) Chap 22, Pages 371-385.
• Atalaia A, Ben Yaou R, Wahbi K, De Sandre-Giovannoli A, Vigouroux C, Bonne G. Laminopathies’ Treatments Systematic Review: A Contribution Towards a ‘Treatabolome’ J Neuromuscul Dis. 2021;8(3):419-439. 10.3233/jnd-200596
• Targeting the histone demethylase LSD1 prevents cardiomyopathy in a mouse model of laminopathy. Guénantin AC, Jebeniani I, Leschik J, Watrin E, Bonne G, Vignier N, Pucéat M. Laminopathies’ Treatments Systematic Review: A Contribution Towards a ‘Treatabolome’. J Clin Invest. 2021 Jan 4;131(1):e136488. 10.1172/JCI136488
• Coppens S, Barnard AM, Puusepp S, Pajusalu S, Õunap K, Vargas-Franco D, Bruels CC, Donkervoort S, Pais L, Chao KR, Goodrich JK, England EM, Weisburd B, Ganesh VS, Gudmundsson S, O’Donnell-Luria A, Nigul M, Ilves P, Mohassel P, Siddique T, Milone M, Nicolau S, Maroofian R, Houlden H, Hanna MG, Quinlivan R, Toosi MB, Karimiani EG, Costagliola S, Deconinck N, Kadhim H, Macke E, Lanpher BC, Klee EW, Łusakowska A, Kostera-Pruszczyk A, Hahn A, Schrank B, Nishino I, Ogasawara M, El Sherif R, Stojkovic T, Nelson I, Bonne G, Cohen E, Boland-Augé A, Deleuze JF, Meng Y, Töpf A, Vilain C, Pacak CA, Rivera-Zengotita ML, Bönnemann CG, Straub V, Handford PA, Draper I, Walter GA, Kang PB. A form of muscular dystrophy associated with pathogenic variants in JAG2. Am J Hum Genet. 2021 Jun 3;108(6):1164. doi: 10.1016/j.ajhg.2021.03.020
• Torelli S, Scaglioni D, Sardone V, Ellis MJ, Domingos J, Jones A, Feng L, Chambers D, Eastwood DM, Leturcq F, Ben Yaou R, Urtizberea A, Sabouraud P, Barnerias C, Stojkovic T, Ricci E, Beuvin M, Bonne G, Sewry CA, Willis T, Kulshrestha R, Tasca G, Phadke R, Morgan JE, Muntoni F. High-Throughput Digital Image Analysis Reveals Distinct Patterns of Dystrophin Expression in Dystrophinopathy Patients. J Neuropathol Exp Neurol. 2021 Oct 26;80(10):955-965. doi: 10.1093/jnen/nlab088. PMID: 34498054; PMCID: PMC8557329.
• Matalonga L, Hernández-Ferrer C, Piscia D; Solve-RD SNV-indel working group, Schüle R, Synofzik M, Töpf A, Vissers LELM, de Voer R; Solve-RD DITF-GENTURIS; Solve-RD DITF-ITHACA; Solve-RD DITF-euroNMD; Solve-RD DITF-RND, Tonda R, Laurie S, Fernandez-Callejo M, Picó D, Garcia-Linares C, Papakonstantinou A, Corvó A, Joshi R, Diez H, Gut I, Hoischen A, Graessner H, Beltran S; Solve-RD Consortia. (G Bonne, T Evangelista, V Allamand, I Nelson, R Ben Yaou, C Metay , B Eymard, E Cohen, A Atalaia, T Stojkovic). Solving patients with rare diseases through programmatic reanalysis of genome-phenome data. Eur J Hum Genet. 2021 Sep;29(9):1337-1347. 10.1038/s41431-021-00852-7
• Töpf, A., Pyle, A., Griffin, H. et al (and Solve-RD consortium (G Bonne, I Nelson, E Cohen)). Exome reanalysis and proteomic profiling identified TRIP4 as a novel cause of cerebellar hypoplasia and spinal muscular atrophy (PCH1). Eur J Hum Genet . 2021 Sep;29(9):1348-1353. 10.1038/s41431-021-00851-8
• Zurek B, Ellwanger K, Visser LELM, Schüle R, Synofzik M, Töpf A, de Voer RM, Laurie S, Matalonga L, Gilissen C Ossowski S,’t Hoen PAC, Vitobello A, Schulze-Hentrich, Riess O, Brunner HG, Anthony J. Brookes AJ, Rath A, Bonne G, Gumus G, Verloes A, Hoogerbrugge N, Evangelista T, Harmuth T, Swertz M, Spalding D, Hoischen A, Beltran S, Graessner H and Solve-RD consortium* (G Bonne, T Evangelista, V Allamand, I Nelson, R Ben Yaou, C Metay, B Eymard, E Cohen, A Atalaia, T Stojkovic). Solve-RD: systematic pan-European data sharing and collaborative analysis to 3 solve rare diseases. Eur J Hum Genet. 2021 Sep;29(9):1325-1331. doi.org/10.1038/s41431-021-00859-0
• Meertens L, Hafirassou ML, Couderc T, Bonnet-Madin L, Kril V, Kümmerer BM, Labeau A, Brugier A, Simon-Loriere E, Burlaud-Gaillard J, Doyen C, Pezzi L, Goupil T, Rafasse S, Vidalain PO, Legout AB, Gueneau L, Juntas-Morales R, Ben Yaou R, Bonne G, de Lamballerie X, Benkirane M, Roingeard P, Delaugerre C, Lecuit M, Amara A. FHL1 is a key player of chikungunya virus tropism and pathogenesis. C R Biol. 2021 Apr 21;343(4):79-89. 10.5802/crbiol.40.
• Vignier N, Chatzifrangkeskou M, Pinton L, Wioland H, Marais T, Lemaitre M, Le Dour C, Peccate C, Cardoso D, Schmitt A, Wu W, Biferi MG, Naouar N, Macquart C, Beuvin M, Decostre V, Bonne G, Romet-Lemonne G, Worman HJ, Tedesco FS, Jégou A, Muchir A. The non-muscle ADF/cofilin-1 controls sarcomeric actin filament integrity and force production in striated muscle laminopathies.  Cell Rep. 2021 Aug 24;36(8):109601. 10.1016/j.celrep.2021.109601.
• Bonne G. The Treatabolome, an emerging concept. J Neuromuscul Dis. 2021;8(3):337-339. doi: 10.3233/JND-219003.
• Foy M, De Mazancourt P, Métay C, Carlier R, Allamand V, Gartioux C, Gillas F, Miri N, Jobic V, Mekki A, Richard P, Michot C, Benistan K. A novel COL1A1 variant in a family with clinical features of hypermobile Ehlers-Danlos syndrome that proved to be a COL1-related overlap disorder. Clin Case Rep. 2021 Jun 26;9(9):e04128. doi: 10.1002/ccr3.4128.
• Villar-Quiles RN, Donkervoort S, de Becdelièvre A, Gartioux C, Jobic V, Foley AR, McCarty RM, Hu Y, Menassa R, Michel L, Gousse G, Lacour A, Petiot P, Streichenberger N, Choumert A, Declerck L, Urtizberea JA, Sole G, Furby A, Cérino M, Krahn M, Campana-Salort E, Ferreiro A, Eymard B, Bönnemann CG, Bharucha-Goebel D, Sumner CJ, Connolly AM, Richard P, Allamand V, Métay C, Stojkovic T. Clinical and Molecular Spectrum Associated with COL6A3 c.7447A>G p.(Lys2483Glu) Variant: Elucidating its Role in Collagen VI-related Myopathies. J Neuromuscul Dis. 2021;8(4):633-645. 10.3233/JND-200577.
• Bardakov SN, Deev RV, Magomedova RM, Umakhanova ZR, Allamand V, Gartioux C, Zulfugarov KZ, Akhmedova PG, Tsargush VA, Titova AA, Mavlikeev MO, Zorin VL, Chernets EN, Dalgatov GD, Konovalov FA, Isaev AA. Intrafamilial Phenotypic Variability of Collagen VI-Related Myopathy Due to a New Mutation in the COL6A1 Gene. J Neuromuscul Dis. 2021;8(2):273-285. 10.3233/JND-200476.
• Bertrand, AT, Brull, A, Azibani, F, Benarroch, L, Chikhaoui, K, Stewart, CL et al.. Lamin A/C Assembly Defects in LMNA-Congenital Muscular Dystrophy Is Responsible for the Increased Severity of the Disease Compared with Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy. Cells. 2020;9 (4):. doi: 10.3390/cells9040844.
• Harandi, VM, Oliveira, BMS, Allamand, V, Friberg, A, Fontes-Oliveira, CC, Durbeej, M et al.. Antioxidants Reduce Muscular Dystrophy in the dy^2J/dy^2J Mouse Model of Laminin α2 Chain-Deficient Muscular Dystrophy. Antioxidants (Basel). 2020;9 (3):. doi: 10.3390/antiox9030244.
• Benarroch, L, Bonne, G, Rivier, F, Hamroun, D. The 2020 version of the gene table of neuromuscular disorders (nuclear genome). Neuromuscul Disord. 2019;29 (12):980-1018. doi: 10.1016/j.nmd.2019.10.010.
• Piekarowicz, K, Bertrand, AT, Azibani, F, Beuvin, M, Julien, L, Machowska, M et al.. A Muscle Hybrid Promoter as a Novel Tool for Gene Therapy. Mol Ther Methods Clin Dev. 2019;15 :157-169. doi: 10.1016/j.omtm.2019.09.001.
• Wahbi, K, Ben Yaou, R, Gandjbakhch, E, Anselme, F, Gossios, T, Lakdawala, NK et al.. Development and Validation of a New Risk Prediction Score for Life-Threatening Ventricular Tachyarrhythmias in Laminopathies. Circulation. 2019;140 (4):293-302. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.039410.
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• Thompson, R, Bonne, G, Missier, P, Lochmüller, H. Targeted therapies for congenital myasthenic syndromes: systematic review and steps towards a treatabolome. Emerg Top Life Sci. 2019;3 (1):19-37. doi: 10.1042/ETLS20180100.
• Bolduc, V, Foley, AR, Solomon-Degefa, H, Sarathy, A, Donkervoort, S, Hu, Y et al.. A recurrent COL6A1 pseudoexon insertion causes muscular dystrophy and is effectively targeted by splice-correction therapies. JCI Insight. 2019;4 (6):. doi: 10.1172/jci.insight.124403.
• Rodriguez, BM, Khouzami, L, Decostre, V, Varnous, S, Pekovic-Vaughan, V, Hutchison, CJ et al.. N-acetyl cysteine alleviates oxidative stress and protects mice from dilated cardiomyopathy caused by mutations in nuclear A-type lamins gene. Hum Mol Genet. 2018;27 (19):3353-3360. doi: 10.1093/hmg/ddy243.
• Azibani, F, Brull, A, Arandel, L, Beuvin, M, Nelson, I, Jollet, A et al.. Gene Therapy via Trans-Splicing for LMNA-Related Congenital Muscular Dystrophy. Mol Ther Nucleic Acids. 2018;10 :376-386. doi: 10.1016/j.omtn.2017.12.012.

et
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bonne+G
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Allamand+V
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bertrand+AT
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Nelson+I