L’équipe 3, dirigée par Capucine Trollet et Vincent Mouly, s’intéresse aux acteurs moléculaires et cellulaires impliqués chez l’homme dans la régénération musculaire, lors du vieillissement musculaire et dans les dystrophies musculaires, particulièrement la dystrophie musculaire oculo-pharyngée (OPMD) et la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD).

Nos approches concernent plus particulièrement le métabolisme de l’ARN, la régénération musculaire, les cellules souches musculaires, et la fibrose, afin de développer des approches à visée thérapeutique.

L’équipe a développé une expertise solide sur les modèles cellulaires (y compris la plateforme d’immortalisation MyoLine que nous avons mise en place) et dans le domaine des xénotransplantation utilisant plusieurs modèles de souris immunodéficientes et plusieurs types de greffe).

Thèmes de recherche actuellement développés en parallèle et en synergie

1. Mécanismes moléculaires impliqués dans l’OPMD et dans le vieillissement musculaire
2. Communications inter-cellulaires lors de la régénération musculaire, du vieillissement, et de la fibrose
3. Développement d’approches thérapeutiques.

Composition de l’équipe

Vincent Mouly (DR1 CNRS, co-responsable d’équipe)
Capucine Trollet (DR2 INSERM, co-responsable d’équipe)
Nami Altin (IE)
Mona Bensalah (IR)
Anne Bigot (CR AIM)
Alexis Boulinguiez (postdoc)
Gillian S Butler-Browne (DR1 INSERM, Emérite)
Thomas Champcommunal (Master 2)
Jamila Dhiab (IE)
Ludovic Gaut-Serey (postdoc)
Valentine Hanique (IE)
Jean Lacau St Guily (PUPH, Emerite)
Kamel Mamchaoui (IR AIM)
Rose Mouigni (Master 2)
Laura Muraine (PhD)
Elisa Negroni (CR AIM)
Jessica Ohana (Master)
Abirami Tharmali (apprenti)

Contacts

vincent.mouly@upmc.fr
capucine.trollet@upmc.fr

Plateforme d’immortalisation de cellules humaines

Notre équipe a montré certaines différences importantes dans la régulation de la prolifération des précurseurs myogéniques entre l’homme et la souris, et a choisi de travailler sur les précurseurs humains, soit in vitro, soit in vivo dans des modèles de xenogreffes que nous avons développé au sein de réseaux européens successifs. Nous avons donc développé, en collaboration avec W. Wright, une approche d’immortalisation des précurseurs musculaires humains qui conservent leur capacité de différenciation, ce qui a permis la génération de lignées immortelles dérivées de cellules de patients.

Cette activité, développée avec le soutien complet de l’AFM, ainsi que du DPP-NL et de la Jain Foundation, a abouti à l’établissement d’une plateforme d’immortalisation de cellules humaines. Cette plateforme a généré plus de 85 lignées différentes, à partir de sujets contrôles ou pathologiques. Plus de 20 pathologies distinctes ont été ainsi immortalisées, avec pour certaines plusieurs mutations différentes.

Ces lignées sont partagées à titre collaboratif avec de très nombreuses équipes internationales, que ce soit pour étudier des mécanismes physiologiques, physiopathologiques, ou pour tester des approches thérapeutiques innovantes. Certaines de ces lignées ont déjà été partagées avec l’industrie pharmaceutique.

Laboratoire International Associé France-Brésil

Un autre aspect spécifique de notre équipe concerne le développement de collaborations internationales. En plus des nombreuses collaborations établies depuis de nombreuses années, nous avons mis en place un Laboratoire International Associé entre l’INSERM et Sorbonne Université pour la France et la FIOCRUZ et l’Université Fédérale de Rio-de-Janeiro pour le Brésil.

Ce LIA a pour but de mettre en synergie les expertises concernant le muscle et les pathologies neuromusculaires des équipes françaises et l’immunologie et l’inflammation des équipes brésiliennes.

Ce LIA a été déjà renouvelé une fois, a déjà donné lieu à 14 publications et un brevet commun, ainsi qu’à l’échange de 3 post-docs de longue durée, 5 thèses en co-direction, et de nombreux échanges de courte durée, y compris des postes de professeurs invités dans les deux pays. Un volet formation commune (master et/ou programme doctoral) est en cours d’élaboration et concernera les Biothérapies innovantes en environnement musculaire.

Nos principales publications

• Muraine L, Bensalah M, Dhiab J, Cordova G, Arandel L, Marhic A, Chapart M, Vasseur S, Benkhelifa-Ziyyat S, Bigot A, Butler-Browne G, Mouly V, Negroni E, Trollet C. Transduction Efficiency of Adeno-Associated Virus Serotypes After Local Injection in Mouse and Human Skeletal Muscle. Hum Gene Ther. 2020. Feb;31(3-4):233-240. doi: 10.1089/hum.2019.173. Epub 2020 Jan 24
• Bensalah M, Klein P, Riederer I, Chaouch S, Muraine L, Savino W, Butler-Browne GS, Trollet C, Mouly V, Bigot A, Negroni E. Combined methods to evaluate human cells in muscle xenografts. PLoS One. 2019 May 2;14(5):e0211522. doi: 10.1371/journal.pone.0211522. eCollection 2019.
• Malerba A, Roth F, Harish P, Dhiab J, Lu-Nguyen N, Cappellari O, Jarmin S, Mahoudeau A, Ythier V, Lainé J, Negroni E, Abgueguen E, Simonelig M, Guedat P, Mouly V, Butler-Browne G, Voisset C, Dickson G, Trollet C. Pharmacological modulation of the ER stress response ameliorates oculopharyngeal muscular dystrophy.Hum Mol Genet. 2019 May 15;28(10):1694-1708. doi: 10.1093/hmg/ddz007.
• Malerba A*, Klein P*, Bachtarzi H, Jarmin SA, Cordova G, Ferry A, Strings V, Espinoza MP, Mamchaoui K, Blumen SC, St Guily JL, Mouly V, Graham M, Butler-Browne G, Suhy DA, Trollet C**, Dickson G**. PABPN1 gene therapy for oculopharyngeal muscular dystrophy. Nat Commun. 2017 Mar 31;8:14848.
• Richard P*, Trollet C*, Stojkovic T, de Becdelievre A, Perie S, Pouget J, Eymard B; Neurologists of French Neuromuscular Reference Centers CORNEMUS and FILNEMUS. Correlation between PABPN1 genotype and disease severity in oculopharyngeal muscular dystrophy. Neurology. 2016 88(4):359-365.
• Klein P, Oloko M, Roth F, Montel V, Malerba A, Jarmin S, Gidaro T, Popplewell L, Perie S, Lacau St Guily J, de la Grange P, Antoniou MN, Dickson G, Butler-Browne G, Bastide B, Mouly V, Trollet C. Nuclear poly(A)-binding protein aggregates misplace a pre-mRNA outside of SC35 speckle causing its abnormal splicing. Nucleic Acids Res. 2016 Dec 15;44(22):10929-10945.
• Bigot A, Duddy WJ, Ouandaogo ZG, Negroni E, Mariot V, Ghimbovschi S, Harmon B, Wielgosik A, Loiseau C, Devaney J, Dumonceaux J, Butler-Browne G, Mouly V, Duguez S. Age-Associated Methylation Suppresses SPRY1, Leading to a Failure of Re-quiescence and Loss of the Reserve Stem Cell Pool in Elderly Muscle. Cell Rep. 2015 Nov 10;13(6):1172-1182. doi: 10.1016/j.celrep.2015.09.067.
• Chartier A, Klein P, Pierson S, Barbezier N, Gidaro T, Casas F, Carberry S, Dowling P, Maynadier L, Bellec M, Oloko M, Jardel C, Moritz B, Dickson G, Mouly V, Ohlendieck K, Butler-Browne G, Trollet C, Simonelig M. Mitochondrial dysfunction reveals the role of mRNA poly(a) tail regulation in oculopharyngeal muscular dystrophy pathogenesis. PLoS Genet. 2015 Mar 27;11(3):e1005092.
• Périé S, Trollet C, Mouly V, Vanneaux V, Mamchaoui K, Bouazza B, Pierre Marolleau J, Laforêt P, Chapon F, Eymard B, Butler-Browne G, Larghero J, St Guily JL. Autologous myoblast transplantation for oculopharyngeal muscular dystrophy: a Phase I/IIa clinical study. Mol Ther. 2014 Jan;22(1):219-25.
• Vallese D, Negroni E, Duguez S, Ferry A, Trollet C, Aamiri A, Vosshenirch CA, Füchtbauer EM, Di Santo JP, Vitiello L, Butler-Browne G, Mouly V. The Rag2-Il2rb-Dmd- mouse: a novel dystrophic and immunodeficient model to assess innovating therapeutic strategies for muscular dystrophies. Mol Ther. 2013.