Responsable : Rozen Le Panse

La myasthénie est une maladie autoimmune liée à la production d’auto-anticorps dirigés contre des composants de la jonction neuromusculaire et conduisant à une fatigabilité anormale des muscles. La majorité des patients présentent des anticorps contre le récepteur de l’acétylcholine (RACh). Cependant, une minorité de patients ont des anticorps dirigés contre d’autres molécules de la plaque motrice, notamment le récepteur tyrosine-kinase spécifique du muscle (MuSK) ou la protéine LRP4 (lipoprotein-related protein 4).

Le thymus est très probablement le site d’initiation de la myasthénie avec anticorps anti-RACh. En effet des anomalies histologiques du thymus sont très fréquentes : 50-60% des patients présentent une hyperplasie folliculaire thymique avec des centres germinatifs, 10 à 15% ont une tumeur du thymus, et la thymectomie est un traitement bénéfique pour de nombreux patients.

La myasthénie, comme toutes les maladies autoimmunes, est une maladie multifactorielle qui met en jeu un terrain génétique et hormonal prédisposant, des anomalies du système immunitaire, et elle est déclenchée par des facteurs encore non-identifiés. Parmi ces derniers, des facteurs environnementaux tels que les infections virales ou les perturbateurs endocriniens sont soupçonnés jouer un rôle.

L’équipe utilise de nombreuses techniques immunologiques, cellulaires et moléculaires, et notamment des approches pan-génomiques pour identifier les facteurs responsables de l’initiation de la maladie, de son développement et de sa chronicité. L’équipe développe également de nouvelles approches thérapeutiques basées sur l’immuno-modulation.

Principaux projets

Notre projet de recherche vise à mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques de la myasthénie et à élucider les événements impliqués dans l’initiation et la chronicité de cette maladie, avec l’objectif à long terme de proposer de nouvelles thérapies. Nos objectifs spécifiques sont les suivants:

• Identifier les facteurs déclenchant à l’origine de la myasthénie. Nous explorons le rôle des facteurs génétiques et des hormones sexuelles, et analysons comment l’activation des voies de signalisation de l’immunité innée peut conduire à un remodelage du thymus. Nous déterminons également la contribution respective de l’environnement et de la génétique, notamment en explorant les données épigénétiques chez des jumeaux monozygotes discordants pour la myasthénie.
• Analyser les mécanismes physiopathologiques dans le thymus et dans le muscle. Dans le thymus, nous étudions comment les cytokines de la famille de l’IL-17 et les cellules T folliculaires affectent les processus d’immuno-régulation. Dans le muscle, nous étudions les effets des anticorps pathogènes sur le fonctionnement du muscle, ainsi que la capacité des cellules satellites à régénérer le muscle après l’attaque auto-immune.
• Apporter une preuve de concept de nouvelles approches immuno-thérapeutiques. Pour surmonter les dérèglements du système immunitaire observés chez les patients, nous testons le potentiel thérapeutique des cellules souches mésenchymateuses, ainsi que des molécules qui interfèrent avec les voies inflammatoires de IL-17. Pour ce faire, nous avons développé un nouveau modèle expérimental pré-clinique basé sur une souris immunodéficiente greffée avec des biopsies de thymus de patients. Ce modèle récapitule très bien les observations cliniques des patients, notamment les symptômes cliniques et la production d’anticorps anti-récepteur de l’acétylcholine.
• Rechercher des biomarqueurs dans le sérum des patients. Ces molécules sont très importantes car elles permettraient de suivre l’évolution de la maladie et la réponse des patients aux divers traitements. Pour cela, en collaboration avec les cliniciens, nous étudions les micro-ARN circulants et diverses cytokines.

Composition de l’équipe

Nos dernières publications

• J. Verdier, O-M Fayet, E. Hemery, F. Truffault, N. Pinzón, S. Demeret, A. Behin, E. Fadel, J. Guihaire, A. Corneau, C. Blanc, S. Berrih-Aknin, R. Le Panse. Single-cell mass cytometry on peripheral cells in Myasthenia Gravis identifies dysregulation of innate immune cells. Frontiers in Immunology, sous press 2023
• J.A. Villegas, J. Van Wassenhove, J. Merrheim, K. Matta, S. Hamadache, C. Flaugère, P. Pothin, J. Mésséant, F. Truffault, S. Hascoët,  N. Santelmo, M. Alifano, S. Berrih-Aknin, R. Le Panse, N. Dragin. Targeting IL-23 ameliorates thymic and neuromuscular defects in Myasthenia Gravis. J. Neuroinflammation 2023 Jan 13;20(1):9. doi: 10.1186/s12974-023-02691-3.
• C. Payet, A. You, O-M Fayet, E. Hemery, F. Truffault, V. Bondet, D. Duffy, F. Michel, E. Fadel, J. Guihaire, S. Demeret, S. Berrih Aknin, R. Le Panse. Central role of macrophages and nucleic acid release in Myasthenia Gravis thymus. Annals of Neurology 2022 Dec 26. doi: 10.1002/ana.26590.
• L. Almenara-Fuentes, S. Rodriguez-Fernandez, E. Rosell-Mases, K. Kachler, A. You, M. Salvado, D. Andreev, U. Steffen, H. Bang, A. Bozec, G. Schett, R. Le Panse, J. Verdaguer, M. Dalmases, S. Rodriguez-Vidal, B. Barneda-Zahonero, M. Vives-Pi. Inducing immune tolerance with liposomes encapsulating autoantigens. A platform for autoimmune diseases. J. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, Medicine. 2022, 5;48:102635. doi: 10.1016/j.nano.2022.102635.
• C. Payet, A. You, O. Fayet, N. Dragin, S. Berrih Aknin, R. Le Panse. Myasthenia Gravis: An acquired interferonopathy? Cells 11, 1218, 2022. DOI: doi.org/10.3390/cells11071218
• S. Thomas, O-M Fayet, F. Truffault, E. Fadel, B. Provost, A. Hamza, S. Berrih-Aknin, J-P. Bonnefont and R. Le Panse. Altered expression of Fragile X mental retardation-1 (FMR1) in the thymus in autoimmune Myasthenia Gravis. Journal of Neuroinflammation 18, 270, 2021. DOI: 10.1186/s12974-021-02311-y
• Berrih-Aknin S, Claeys KG, Law N, Mantegazza R, Murai H, Saccà F, Dewilde S, Janssen MF, Bagshaw E, Kousoulakou H, Larkin M, Beauchamp J, Leighton T, Paci S. Patient-reported impact of myasthenia gravis in the real world: protocol for a digital observational study (MyRealWorld MG).  BMJ Open. 2021 Jul 20;11(7):e048198. DOI: 10.1136/bmjopen-2020-048198
• Birnbaum S, Porcher R, Portero P, Clair B, Demeret S, Eymard B, Gargiulo M, Louët E, Berrih-Aknin S, Le Panse R, Aegerter P, Hogrel JY, Sharshar T; MGEX Study Group. Home-based exercise in autoimmune myasthenia gravis: A randomized controlled trial. Neuromuscul Disord. 2021 Aug;31(8):726-735. doi: 10.1016/j.nmd.2021.05.002. Epub 2021 May 27. PMID: 34304969.