Équipe 10- Connectivité neuromusculaire en santé & pathologies

Bertrand Fontaine et Laure Strochlic - NMCONNECTÉquipe NMCONNECT
Co-responsables : Bertrand Fontaine & Laure Strochlic

Notre laboratoire a pour objectif de comprendre les fondements cellulaires et moléculaires de l’assemblage et de la maintenance des synapses neuromusculaires afin de disséquer l’incidence de sa dérégulation sur la connectivité synaptique et les maladies humaines.

Chaque mouvement volontaire, y compris la respiration, la marche et le langage, et par conséquent, la plus grande partie de notre comportement et de notre bien-être repose sur le fonctionnement approprié de la jonction neuromusculaire (NMJ), synapse tripartite entre les motoneurones, muscles squelettiques et cellules de Schwann. La déficience de la transmission neuromusculaire survient dans un large éventail de maladies rares humaines, notamment les canalopathies, la myasthénie congénitale ou acquise, la sclérose latérale amyotrophique et aussi au cours de la fonte musculaire (sarcopénie) liée à l’âge. Ce sont des maladies incurables qui mettent la vie en danger, avec des conséquences économiques et sociales dévastatrices en termes de perte de qualité de vie et de fardeau de l’invalidité. Les patients présentent des phénotypes cliniques complexes principalement caractérisés par une faiblesse musculaire profonde et une perte de mobilité. Les mécanismes sous-jacents restent non résolus essentiellement en raison du manque de connaissances sur les processus cellulaires et moléculaires impliqués.

Nous utilisons un large éventail d’essais fonctionnels comprenant l’imagerie morphologique quantitative, l’analyse comportementale et l’électrophysiologie à l’aide de modèles murins et / ou de spécimens dérivés de l’homme, afin d’explorer la complexité des mécanismes de régulation trans-synaptiques contrôlant la connectivité neuromusculaire. Notre objectif principal est d’améliorer les connaissances physiopathologiques pouvant être utilisées non seulement pour le diagnostic moléculaire et le conseil génétique des familles touchées par les pathologies que nous étudions, mais également pour la conception de nouvelles cibles présentant un intérêt thérapeutique.

Pour atteindre cet objectif, notre équipe s’appuie sur une organisation qui favorise les interactions étroites entre les neurologues du Centre de référence neuromusculaire français Paris Est et les chercheurs / assistants de recherche, ainsi que sur un vaste réseau de collaborations nationales / internationales pour partager connaissances et compétences.

 

 

Nous avons défini trois objectifs principaux de recherche

  • Caractériser les déterminants moléculaires sous-jacents à l’assemblage et à la maintenance de la JNM (PI: Laure Strochlic / Julien Messéant)
    Nous avons récemment identifié une nouvelle voie de communication trans-synaptique à la JNM et développé des outils innovants utilisant la génétique de la souris pour disséquer ses caractéristiques moléculaires. Comprendre ses déterminants cellulaires et moléculaires fournira une vue intégrée de la construction et du maintien de la connectivité neuromusculaire, mettra en évidence les mécanismes pathogènes qui pourraient contribuer à l’étiologie des troubles neuromusculaires et ouvrira la voie à de nouveaux points d’entrée thérapeutiques.
  • Comprendre comment la perturbation de la communication nerf / muscle conduit à des maladies neuromusculaires telles que la myasthénie, la sclérose latérale amyotrophique et la perte musculaire lié au vieillissement (PI: Stéphanie Godard-Gaché / Gaelle Bruneteau)
    Grâce à notre expertise clinique, nos réseaux nationaux (tels que RESOCANAUX et les syndromes myasthéniques congénitaux (CMS) qui nous ont permis de constituer une cohorte importante de patients) et nos liens étroits avec le centre de sclérose latérale amyotrophique (SLA) de Paris facilitant l’accès aux spécimens humains, nous avons la possibilité d’étudier les mécanismes de la maladie chez les patients. Nous identifions de nouveaux gènes / protéines / voies défectueuses et explorons les mécanismes physiopathologiques sous-jacents aux maladies étudiées.
  • Moduler la fonction trans-synaptique pour rétablir une connectivité synaptique appropriée dans un contexte pathologique comme base d’interventions thérapeutiques (PI: Bertrand Fontaine / Laure Strochlic)
    Nous développons des stratégies pharmacologiques ou génétiques innovantes qui favorisent la communication trans-synaptique à la JNM afin d’atténuer les symptômes de la maladie dans le but de prévenir ou de compenser la progression de la perte de fonction motrice dans les maladies neuromusculaires.

Mots clés: Jonction neuromusculaire, Troubles neuromusculaires, modèles murins de modélisation de la maladie, spécimens dérivés de l’homme, imagerie quantitative, stratégies thérapeutiques.

 

Collaborations principales

Rozen Le Panse et Sonia Berrih-Aknin, Centre de Recherche en Myologie (France).
Arnaud Ferry, Centre de Recherche en Myologie (France).
Nathalie Sans et Mireille Montcouquiol, Magendie Neurocenter (France).
Laurent Schaeffer, Institut NeuroMyoGene (France).
Hanns Lochmüller, The Children’s Hospital of Eastern Ontario (Canada).
Markus Ruëgg, Biozentrum (Suisse).
Anna Punga, Uppsala University, (Suède).

 

Composition de l’équipe

Chefs de groupe : Bertrand Fontaine (PU-PH, SU/APHP) et Laure Strochlic (Inserm, CR1)

Équipe recherche
Stéphanie Godard-Bauché (IE, PhD, SU)
Julien Messéant (Postdoct, AIM)
Céline Buon (IE, Inserm CDD)
Steve Cottin (IE, Inserm CDD)
Myriam Boëx (PhD student, SU)
Marius Halliez (M2 student, SU)
Olivia Cattaneo (M2 student, SU)

Cliniciens à temps partiel
Gaëlle Bruneteau (PH, APHP, 20%)
Bruno Eymard (PU-PH, UPMC/APHP, 10%)
Emmanuel Fournier (PU-PH, UPMC/APHP, 10%)
Damien Sternberg (PH, APHP, 20%)
Arnaud Isapof (PH, APHP, 20%)
Savine Vicart (PH, APHP, 20%)
Karine Viala (PH, APHP, 20%)