Contacts: Vincent Mouly, Anne Bigot, Kamel Mamchaoui
Avec le développement de thérapies innovantes telle que la thérapie génique, les cellules musculaires des patients, appelées myoblastes, représentent un modèle in vitro idéal pour tester ces stratégies thérapeutiques. Ces cellules ont l’avantage de diminuer le nombre d’expérimentations sur les animaux mais surtout de porter la mutation exacte du patient dans son propre environnement génétique.
Une des limites de l’approche cellulaire est que ces cellules humaines présentent une capacité proliférative limitée réglée par une horloge mitotique, et entrent en sénescence réplicative après quelques divisions. Cette limite de prolifération est d’autant plus précoce dans les pathologies dégénératives. En utilisant une double transduction à l’aide de vecteurs lentiviraux, nous neutralisons la senescence réplicative de ces cellules et les rendons immortelles.
Aujourd’hui la plateforme d’immortalisation de l’institut de Myologie a généré plus de 130 lignées de myoblastes humains issus de patients atteints de plus de 27 pathologies (DMD, LGMD, OPMD, FSHD, etc), y compris à partir de patients atteints de myopathies non encore étiquetées (MNET), ainsi que de sujets contrôles. Le matériel humain à l’origine de ces lignées est obtenu dans le cadre de la législation, en collaboration avec MyoBank, affiliée à EuroBioBank.
Parce que l’accès aux biopsies musculaires reste très limité pour de nombreuses pathologies, nous avons développé en parallèle une activité d’immortalisation de fibroblastes issus de biopsies de peau des patients. A l’aide d’une transduction lentivirale du facteur myogénique MyoD dont l’expression est inductible, ces cellules sont convertibles en myoblastes et peuvent fusionner en myotubes comme le font les cellules musculaires.
Depuis plusieurs années, ces différentes lignées sont mises à disposition de la communauté scientifique internationale sur la base de collaborations, et de très nombreux laboratoires internationaux les utilisent. Certaines sont aussi utilisées dans le cadre d’accords spécifiques pour le développement d’outils thérapeutiques par des partenaires privés. Cette démarche a pour but d’encourager et de favoriser la recherche sur les maladies neuromusculaires et le développement de
stratégies thérapeutiques.
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- Prime editing strategies to mediate exon skipping in DMD gene. Happi Mbakam C, Roustant J, Rousseau J, Yameogo P, Lu Y, Bigot A, Mamchaoui K, Mouly V, Lamothe G, Tremblay JP. Front Med (Lausanne). 2023 May 25;10:1128557. doi: 10.3389/fmed.2023.1128557. eCollection 2023. PMID: 37305116 Free PMC article.
- Aberrant Adenosine Triphosphate Release and Impairment of P2Y2-Mediated Signaling in Sarcoglycanopathies. Benzi A, Baratto S, Astigiano C, Sturla L, Panicucci C, Mamchaoui K, Raffaghello L, Bruzzone S, Gazzerro E, Bruno C. Lab Invest. 2023 Mar;103(3):100037. doi: 10.1016/j.labinv.2022.100037. Epub 2023 Jan 10. PMID: 36925196
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- Tetraspanin CD82 Associates with Trafficking Vesicle in Muscle Cells and Binds to Dysferlin and Myoferlin. Fontelonga T, Hall AJ, Brown JL, Jung YL, Alexander MS, Dominov JA, Mouly V, Vieira N, Zatz M, Vainzof M, Gussoni E. Adv Biol (Weinh). 2023 Jul 12:e2300157. doi: 10.1002/adbi.202300157. Online ahead of print. PMID: 37434585
- Bioengineering a miniaturized in vitro 3D myotube contraction monitoring chip to model muscular dystrophies. Rose N, Estrada Chavez B, Sonam S, Nguyen T, Grenci G, Bigot A, Muchir A, Ladoux B, Cadot B, Le Grand F, Trichet L. Biomaterials. 2023 Feb;293:121935. doi: 10.1016/j.biomaterials.2022.121935. Epub 2022 Dec 13. PMID: 36584444
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- Muscle Specific Promotors for Gene Therapy – A Comparative Study in Proliferating and Differentiated Cells. Dietz J, Jacobsen F, Zhuge H, Daya N, Bigot A, Zhang W, Ehrhardt A, Vorgerd M, Ehrke-Schulz E. J Neuromuscul Dis. 2023;10(4):575-592. doi: 10.3233/JND-221574. PMID: 37270809 Free PMC article.
- Targeting Duchenne muscular dystrophy by skipping DMD exon 45 with base editors. Gapinske M, Winter J, Swami D, Gapinske L, Woods WS, Shirguppe S, Miskalis A, Busza A, Joulani D, Kao CJ, Kostan K, Bigot A, Bashir R, Perez-Pinera P. Mol Ther Nucleic Acids. 2023 Jul 27;33:572-586. doi: 10.1016/j.omtn.2023.07.029. eCollection 2023 Sep 12. PMID: 37637209 Free PMC article.
- Autosomal dominant in cis D4Z4 repeat array duplication alleles in facioscapulohumeral dystrophy. Lemmers RJLF, Butterfield R, van der Vliet PJ, de Bleecker JL, van der Pol L, Dunn DM, Erasmus CE, D’Hooghe M, Verhoeven K, Balog J, Bigot A, van Engelen B, Statland J, Bugiardini E, van der Stoep N, Evangelista T, Marini-Bettolo C, van den Bergh P, Tawil R, Voermans NC, Vissing J, Weiss RB, van der Maarel SM. Brain. 2023 Sep 13:awad312. doi: 10.1093/brain/awad312. Online ahead of print. PMID: 37703328
- Identification of a muscle-specific isoform of VMA21 as a potent actor in X-linked myopathy with excessive autophagy pathogenesis. Cocchiararo I, Cattaneo O, Rajendran J, Chabry F, Cornut M, Soldati H, Bigot A, Mamchaoui K, Gibertini S, Bouche A, Ham DJ, Laumonier T, Prola A, Castets P. Hum Mol Genet. 2023 Sep 26:ddad164. doi: 10.1093/hmg/ddad164. Online ahead of print. PMID: 37756622
- CRISPR-Cas9 KO Cell Line Generation and Development of a Cell-Based Potency Assay for rAAV-FKRP Gene Therapy. Geoffroy M, Pili L, Buffa V, Caroff M, Bigot A, Gicquel E, Rouby G, Richard I, Fragnoud R. Cells. 2023 Oct 12;12(20):2444. doi: 10.3390/cells12202444. PMID: 37887288 Free PMC article.
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