DMD : étude de muscles de chiens traités par l’AAV-U7

Hum Gene Ther Jun16Mise en évidence d’un seuil minimum de 40% de fibres musculaires exprimant la dystrophine pour le bon fonctionnement de certains acteurs moléculaires de la fonction contractile.

Une équipe française, soutenue par l’AFM-Téléthon, a analysé des échantillons de muscles de chiens traités par un produit de thérapie génique, l’AAV-U7, chez lesquels il avait été montré qu’une expression minimum de 40% de dystrophine dans les fibres musculaires était requise pour que la force soit améliorée.
Le but a consisté à étudier l’impact de la restauration de la dystrophine sur d’autres acteurs moléculaires importants de la fonction contractile comme la NO synthase, NOS (une enzyme qui fabrique l’oxyde nitrique (NO)), la iNOS (une enzyme de synthèse du NO inductible) et le récepteur de la ryanodine RyR1 (un canal calcique intracellulaire).
Dans la DMD, la perte de dystrophine dans les fibres musculaires entraine notamment une délocalisation de la NOS de la membrane au cytoplasme des cellules musculaires, ainsi qu’une surexpression de la iNOS ce qui conduit à une production anormale de NO. Le récepteur de la ryanodine RyR1 est également altéré et ne fonctionne pas correctement.

Les résultats publiés en juin 2016 ont montré qu’une restauration de la dystrophine dans au moins 40% des fibres musculaires entraine une réduction de l’expression anormale de la NOS dans le cytoplasme des cellules et de celle de la iNOS et donc à une diminution des niveaux de NO dans les fibres musculaires. Cette restauration s’accompagne également d’une normalisation du récepteur RyR1.

Dystrophin threshold level necessary for normalisation of nNOS, iNOS and RyR1 nitrosylation in GRMD dystrophinopathy.
Gentil C, Le Guiner C, Falcone S, Hogrel JY, Peccate C, Lorain S, Benkhelifa-Ziyyat S, Guigand L, Montus MF, Servais L, Voit T, Pietri-Rouxel F.
Hum Gene Ther., 2016 (Juin).