Responsable : Rozen Le Panse
La myasthénie est une maladie autoimmune liée à la production d’auto-anticorps dirigés contre des composants de la jonction neuromusculaire et conduisant à une fatigabilité anormale des muscles. La majorité des patients présentent des anticorps contre le récepteur de l’acétylcholine (RACh). Cependant, une minorité de patients ont des anticorps dirigés contre d’autres molécules de la plaque motrice, notamment le récepteur tyrosine-kinase spécifique du muscle (MuSK) ou la protéine LRP4 (lipoprotein-related protein 4).
Le thymus est très probablement le site d’initiation de la myasthénie avec anticorps anti-RACh. En effet des anomalies histologiques du thymus sont très fréquentes : 50-60% des patients présentent une hyperplasie folliculaire thymique avec des centres germinatifs, 10 à 15% ont une tumeur du thymus, et la thymectomie est un traitement bénéfique pour de nombreux patients.
La myasthénie, comme toutes les maladies autoimmunes, est une maladie multifactorielle qui met en jeu un terrain génétique et hormonal prédisposant, des anomalies du système immunitaire, et elle est déclenchée par des facteurs encore non-identifiés. Parmi ces derniers, des facteurs environnementaux tels que les infections virales ou les perturbateurs endocriniens sont soupçonnés jouer un rôle.
L’équipe utilise de nombreuses techniques immunologiques, cellulaires et moléculaires, et notamment des approches pan-génomiques pour identifier les facteurs responsables de l’initiation de la maladie, de son développement et de sa chronicité. L’équipe développe également de nouvelles approches thérapeutiques basées sur l’immuno-modulation.
Principaux projets
Notre projet de recherche vise à mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques de la myasthénie et à élucider les événements impliqués dans l’initiation et la chronicité de cette maladie, avec l’objectif à long terme de proposer de nouvelles thérapies. Nos objectifs spécifiques sont les suivants:
- Identifier les facteurs déclenchant à l’origine de la myasthénie. Nous explorons le rôle des facteurs génétiques et des hormones sexuelles, et analysons comment l’activation des voies de signalisation de l’immunité innée peut conduire à un remodelage du thymus. Nous déterminons également la contribution respective de l’environnement et de la génétique, notamment en explorant les données épigénétiques chez des jumeaux monozygotes discordants pour la myasthénie.
- Analyser les mécanismes physiopathologiques dans le thymus et dans le muscle. Dans le thymus, nous étudions comment les cytokines de la famille de l’IL-17 et les cellules T folliculaires affectent les processus d’immuno-régulation. Dans le muscle, nous étudions les effets des anticorps pathogènes sur le fonctionnement du muscle, ainsi que la capacité des cellules satellites à régénérer le muscle après l’attaque auto-immune.
- Apporter une preuve de concept de nouvelles approches immuno-thérapeutiques. Pour surmonter les dérèglements du système immunitaire observés chez les patients, nous testons le potentiel thérapeutique des cellules souches mésenchymateuses, ainsi que des molécules qui interfèrent avec les voies inflammatoires de IL-17. Pour ce faire, nous avons développé un nouveau modèle expérimental pré-clinique basé sur une souris immunodéficiente greffée avec des biopsies de thymus de patients. Ce modèle récapitule très bien les observations cliniques des patients, notamment les symptômes cliniques et la production d’anticorps anti-récepteur de l’acétylcholine.
- Rechercher des biomarqueurs dans le sérum des patients. Ces molécules sont très importantes car elles permettraient de suivre l’évolution de la maladie et la réponse des patients aux divers traitements. Pour cela, en collaboration avec les cliniciens, nous étudions les micro-ARN circulants et diverses cytokines.
Composition de l’équipe
Position permanente | Position non permanente |
Rozen Le Panse, DR2 CNRS, chef d’équipe Sonia Berrih-Aknin, DR1 INSERM, émérite Jean-Thomas Vilquin, DR2 CNRS Nadine Dragin, chercheur contrat privé Frédérique Truffault, ingénieure, AIM |
Natalia Pinzon, post-doctorante Axel You, ingénieur Anne-Charlotte Lefranc, ingénieure Alexandra Bayer, étudiante en thèse Samy Hamadache, étudiant en thèse Edouard Hemery, étudiant en thèse Anaïs Fourment, étudiante en Master |
Nos principales publications
- S. Thomas, O-M Fayet, F. Truffault, E. Fadel, B. Provost, A. Hamza, S. Berrih-Aknin, J-P. Bonnefont and R. Le Panse. Altered expression of Fragile X mental retardation-1 (FMR1) in the thymus in autoimmune Myasthenia Gravis. Journal of Neuroinflammation 18, 270, 2021. DOI: 10.1186/s12974-021-02311-y
- Berrih-Aknin S, Claeys KG, Law N, Mantegazza R, Murai H, Saccà F, Dewilde S, Janssen MF, Bagshaw E, Kousoulakou H, Larkin M, Beauchamp J, Leighton T, Paci S. Patient-reported impact of myasthenia gravis in the real world: protocol for a digital observational study (MyRealWorld MG). BMJ Open. 2021 Jul 20;11(7):e048198. DOI: 10.1136/bmjopen-2020-048198
- Birnbaum S, Porcher R, Portero P, Clair B, Demeret S, Eymard B, Gargiulo M, Louët E, Berrih-Aknin S, Le Panse R, Aegerter P, Hogrel JY, Sharshar T; MGEX Study Group. Home-based exercise in autoimmune myasthenia gravis: A randomized controlled trial. Neuromuscul Disord. 2021 Aug;31(8):726-735. doi: 10.1016/j.nmd.2021.05.002. Epub 2021 May 27. PMID: 34304969.
- Cron MA, Payet CA, Fayet OM, Maillard S, Truffault F, Fadel E, Guihaire J, Berrih-Aknin S, Liston A, Le Panse R. Decreased expression of miR-29 family associated with autoimmune myasthenia gravis. J Neuroinflammation. 2020 Oct 8;17(1):294. doi: 10.1186/s12974-020-01958-3. PMID: 33032631; PMCID: PMC7545844.
- Etienne J, Joanne P, Catelain C, Riveron S, Bayer AC, Lafable J, Punzon I, Blot S, Agbulut O, Vilquin JT. Aldehyde dehydrogenases contribute to skeletal muscle homeostasis in healthy, aging, and Duchenne muscular dystrophy patients. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2020 Aug;11(4):1047-1069. doi: 10.1002/jcsm.12557. Invited Comments by Etienne et al. In : J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2020 Dec;11(6):1860-1862, doi: 10.1002/jcsm.12629
- Cron MA, Guillochon É, Kusner L, Le Panse R. Role of miRNAs in Normal and Myasthenia Gravis Thymus. Front Immunol. 2020 Jun 10;11:1074. doi: 10.3389/fimmu.2020.01074. PMID: 32587589; PMCID: PMC7297979.
- Barthélémy I, Thibaud JL, de Fornel P, Cassano M, Punzón I, Mauduit D, Vilquin JT, Devauchelle P, Sampaolesi M, Blot S. In vivo stem cell tracking using scintigraphy in a canine model of DMD. Sci Rep. 2020 Jun 30;10(1):10681. doi.org/10.1038/s41598-020-66388-w
- Punzón I, Mauduit D, Holvoet B, Thibaud JL, de Fornel P, Deroose CM, Blanchard-Gutton N, Vilquin JT, Sampaolesi M, Barthélémy I, Blot S. In Vivo Myoblasts Tracking Using the Sodium Iodide Symporter Gene Expression in Dogs. Mol Ther Methods Clin Dev. 2020 Jan 9;17:317-327. doi: 10.1016/j.omtm.2019.12.011
- Truffault F, Nazzal D, Verdier J, Gradolatto A, Fadel E, Roussin R, Eymard B, Le Panse R, Berrih-Aknin S. Comparative Analysis of Thymic and Blood Treg in Myasthenia Gravis: Thymic Epithelial Cells Contribute to Thymic Immunoregulatory Defects. Front Immunol. 2020 May 6;11:782. doi: 10.3389/fimmu.2020.00782. PMID: 32435245; PMCID: PMC7218102.
- Bayer Wildberger AC, Lorant J, Vilquin JT. Les exosomes, des messagers intercellulaires naturels aux mécanismes polyvalents pour le traitement des myopathies ? [Exosomes: Multi-faceted natural intercellular messengers as new candidates for the treatment of myopathies?]. Med Sci (Paris). 2021 Nov;37 Hors série n° 1:44-45. French. doi: 10.1051/medsci/2021192.
- Huijbers MG, Marx A, Plomp JJ, Le Panse R, Phillips WD. Advances in the understanding of disease mechanisms of autoimmune neuromuscular junction disorders. Lancet Neurol. 2022 Feb;21(2):163-175. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00357-4. PMID: 35065039.
- J. Merrheim, J. Villegas, J. Van Wassenhove, R. Khansa, S. Berrih-Aknin, R. Le Panse and N. Dragin. Estrogen, estrogen-like molecules and autoimmune diseases. Autoimmunity Review 19(3):102468, 2020. DOI: 10.1016/j.autrev.2020.102468
- Bayer Wildberger AC, Vilquin JT. Evidence préclinique de l’effet thérapeutique de l’Efgartigimod dans un modèle de myasthénie anti-MuSK. Cahiers de Myologie 2020 ; 21:21-22. doi.org/10.1051/myolog/202021004
- S. Thomas, O-M Fayet, F. Truffault, E. Fadel, B. Provost, A. Hamza, S. Berrih-Aknin, J-P. Bonnefont and R. Le Panse. Altered expression of Fragile X mental retardation-1 (FMR1) in the thymus in autoimmune Myasthenia Gravis. Journal of Neuroinflammation 18, 270, 2021. DOI: 10.1186/s12974-021-02311-y
- Berrih-Aknin S, Claeys KG, Law N, Mantegazza R, Murai H, Saccà F, Dewilde S, Janssen MF, Bagshaw E, Kousoulakou H, Larkin M, Beauchamp J, Leighton T, Paci S. Patient-reported impact of myasthenia gravis in the real world: protocol for a digital observational study (MyRealWorld MG). BMJ Open. 2021 Jul 20;11(7):e048198. DOI: 10.1136/bmjopen-2020-048198
- S. Birnbaum, R Porcher, P Portero, B. Clair, D. Demeret, B. Eymard, M. Garguilo, E. Louët, S. Berrih-Aknin, R. Le Panse, P. Aegeter, J-Y. Hogrel, T. Sharshar. A home-based exercise program compared to usual care in stable, generalized auto-immune myasthenia gravis: results of a randomized, controlled trial (MGEX). Neuromuscular Disorders S0960-8966 (21), 2021. DOI: 10.1016/j.nmd.2021.05.002
- M.A. Cron, C.A. Payet, O-M. Fayet, S. Maillard, F. Truffault, E. Fadel, J. Guihaire, S. Berrih-Aknin, A. Liston and R. Le Panse. Decreased expression of miR-29 family associated with autoimmune Myasthenia Gravis. Journal of Neuroinflammation 7 (1): 294, 2020. DOI: 10.1186/s12974-020-01958-3
- Etienne J, Joanne P, Catelain C, Riveron S, Bayer AC, Lafable J, Punzon I, Blot S, Agbulut O, Vilquin JT. Aldehyde dehydrogenases contribute to skeletal muscle homeostasis in healthy, aging, and Duchenne muscular dystrophy patients. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2020 Aug;11(4):1047-1069. doi: 10.1002/jcsm.12557. Invited Comments by Etienne et al. In : J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2020 Dec;11(6):1860-1862, doi: 10.1002/jcsm.12629
- M.A. Cron, E. Guillochon, L. Kusner and R. Le Panse. Role of miRNAs in normal and Myasthenia Gravis thymus. Frontiers in Immunology 11, 1074, 2020. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01074
- Barthélémy I, Thibaud JL, de Fornel P, Cassano M, Punzón I, Mauduit D, Vilquin JT, Devauchelle P, Sampaolesi M, Blot S. In vivo stem cell tracking using scintigraphy in a canine model of DMD. Sci Rep. 2020 Jun 30;10(1):10681. doi.org/10.1038/s41598-020-66388-w
- Punzón I, Mauduit D, Holvoet B, Thibaud JL, de Fornel P, Deroose CM, Blanchard-Gutton N, Vilquin JT, Sampaolesi M, Barthélémy I, Blot S. In Vivo Myoblasts Tracking Using the Sodium Iodide Symporter Gene Expression in Dogs. Mol Ther Methods Clin Dev. 2020 Jan 9;17:317-327. doi: 10.1016/j.omtm.2019.12.011
- F. Truffault, D. Nazzal, J. Verdier, A. Gradolatto, E. Fadel, R. Roussin, B. Eymard, R. Le Panse and S. Berrih-Aknin. Comparative Analysis of Thymic and Blood Treg in Myasthenia Gravis: Thymic Epithelial Cells Contribute to Thymic Immunoregulatory Defects. Frontiers in Immunology 11, 782, 2020. DOI: 10.3389/fimmu.2020.00782
- Huijbers MG, Marx A, Plomp JJ, Le Panse R, Phillips WD. Advances in the understanding of disease mechanisms of autoimmune neuromuscular junction disorders. Lancet Neurol. 2022 Feb;21(2):163-175. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00357-4. PMID: 35065039.
- J. Merrheim, J. Villegas, J. Van Wassenhove, R. Khansa, S. Berrih-Aknin, R. Le Panse and N. Dragin. Estrogen, estrogen-like molecules and autoimmune diseases. Autoimmunity Review 19(3):102468, 2020. DOI: 10.1016/j.autrev.2020.102468
- Bayer Wildberger AC, Vilquin JT. Evidence préclinique de l’effet thérapeutique de l’Efgartigimod dans un modèle de myasthénie anti-MuSK. Cahiers de Myologie 2020 ; 21:21-22. doi.org/10.1051/myolog/202021004
- C.MJ. Lefeuvre, C.A. Payet, O-M. Fayet, S. Maillard, F. Truffault, V. Bondet, D. Duffy, V. de Monpreville, M-R. Ghigna, E. Fadel, A. Mansuet-Lupo, M. Alifano, P. Validire, D. Gossot, A. Behin, B. Eymard, S. Berrih-Aknin, R. Le Panse. Risk factors associated with myasthenia gravis in thymoma patients: the potential role of thymic germinal centers. Journal of Autoimmunity, 2020 Jan;106:102337.
- M.A. Cron, S. Maillard, F. Truffault, A.M. Gualeni, A. Gloghini, E. Fadel, J. Guihaire, A. Behin, S. Berrih-Aknin and R. Le Panse. Cause and consequences of miR-150-5p dysregulation in myasthenia gravis. Frontiers in Immunology 10; 539, 1-14, 2019.
- J.A. Villegas, A.C. Bayer, K. Ider, J. Bismuth, F. Truffault, R. Roussin, N. Santelmo, R. Le Panse, S. Berrih-Aknin and N Dragin. Role of IL-23/Th17 cell pathway: a promising target to alleviate thymic inflammation maintenance in myasthenia gravis. J. Autoimmunity (Epub ahead of print).
- Birnbaum S, Hogrel JY, Porcher R, Portero P, Clair B, Eymard B, Demeret S, Bassez G, Gargiulo M, Louët E, Berrih-Aknin S, Jobic A, Aegerter P, Thoumie P, Sharshar T; MGEX Study Group. The benefits and tolerance of exercise in myasthenia gravis (MGEX): study protocol for a randomised controlled trial. Trials. Jan 18;19(1):49, 2018.
- Crahès M, Bories MC, Vilquin JT, Marolleau JP, Desnos M, Larghero J, Soulat G, Bruneval P, Hagège AA, Menasché P. Long-Term Engraftment (16 Years) of Myoblasts in a Human Infarcted Heart. Stem Cells Transl Med. 7(10):705-708. 2018.
- V. Yilmaz, S. Maillard, F. Truffault, F. Bolgert, A. Behin, J.F. Reignard, S. Berrih-Aknin and R. Le Panse. Regulatory B cells in myasthenia gravis are differentially affected by therapies. Annals of Clinical Translational Neurology, 2018.
- J.A. Villegas, A. Gradolatto, F. Truffault, R. Roussin, S. Berrih-Aknin, R. Le Panse and N Dragin. Cultured Human Thymic-Derived Cells Display Medullary Thymic Epithelial Cell Phenotype and Functionality. Frontiers in Immunology 23; 9:1663, 2018.
- M.A. Cron, S. Maillard, F. Delisle, N. Samson, F. Truffault, M. Foti, E. Fadel, J. Guihaire, S. Berrih-Aknin and R. Le Panse. Analysis of microRNA expression in the thymus of Myasthenia Gravis patients opens new research avenues. Autoimmunity Review 17(6): 588-600, 2018.
- Praud C, Vauchez K, Zongo P, Vilquin JT. Modelling human myoblasts survival upon xenotransplantation into immunodeficient mouse muscle. Exp Cell Res.; 364(2):217-223, 2018.
- V. Mariot, R. Joubert, C. Hourdé, L. Féasson, M. Hanna, F. Muntoni, T. Maisonobe, L. Servais, R. Le Panse, O. Benvensite, T. Stojkovic, P.M. Machado, T. Voit, A. Buj-Bello, J. Dumonceaux. Reversible endogenous downregulation of myostatin pathway in muscle wasting neuromuscular diseases explains challenges of anti-myostatin therapeutic approaches. Nature communications 30; 8 (1): 1859, 2017.
- Mamrut S, Avidan N, Truffault F, Staun-Ram E, Sharshar T, Eymard B, Frenkian M, Pitha J, de Baets M, Servais L, Berrih-Aknin S, Miller A. Methylome and transcriptome profiling in Myasthenia Gravis monozygotic twins. J Autoimmun. Aug;82:62-73. doi: 10.1016/j.jaut.2017.05.005. Epub 2017 May 24, 2017.
- M. Robinet, S. Maillard, B. Villeret, M.A. Cron, S. Berrih-Aknin and R. Le Panse. Use of Toll-Like Receptor agonists to induce ectopic lymphoid structures in myasthenia gravis mouse models. Frontiers in Immunology, 25; 8: 1029 2017.
- M. Attia, M. Maurer, M. Robinet, F. Le Grand, E. Fadel, R. Le Panse, G. Buttler-Browne and S. Berrih-Aknin. Muscle satellite cells are functionally impaired in myasthenia gravis: consequences on muscle regeneration. Acta Neuropathologica – 134(6):869-888, 2017.
- N. Dragin, P. Nancy, J. Villegas, R. Roussin and R. Le Panse, and S. Berrih-Aknin. Balance between estrogens and proinflammatory cytokines regulates chemokine production involved in thymic germinal center formation. Scientific reports – 7 (1), 7970, 1-13, 2017.
- M. Sudres, M. Maurer, M. Robinet, J. Bismuth, F. Truffault, D. Girard, N. Dragin, M. Attia, E. Fadel, N. Santelmo, C. Sicsic, T. Brenner, S. Berrih-Aknin. Preconditioned mesenchymal stem cells treat myasthenia gravis in a humanized preclinical model. JCI Insight. Apr 6;2(7):e89665, 2017.