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Mise au point de siRNA polyvalents allèle-spécifiques capables de réduire au silence toutes les mutations dominantes de la dynamine 2
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Les mutations dominantes du gèneSéquence d’ADN constituant une unité d’information génétique. Un gène code une protéine assurant une fonction précise. Le gène contient des séquences codantes (exons) et des séquences non codantes (introns). DNM2 codant la Dynamine 2 (DNM2) sont à l’origine de la myopathie centronucléaire dominante (CNM), de certaines formes de la maladie de Charcot-Marie-Tooth et de la paraplégie spastique héréditaire. Une surexpression délétère de DNM2 a par ailleurs été constatée dans plusieurs autres maladies.
En février 2018*, des chercheurs de l’Institut de Myologie dirigés par Marc Bitoun** avaient publié la preuve de concept d’une thérapie par interférence ARNmacromolécule constituée d’une seule chaîne de nucléotides (simple brin) résultant de la transcription (copie) de l’ADN. allèle-spécifique, visant à réduire au silence l’ARNm muté sans affecter l’allèlele gène situé à un endroit précis du chromosome A chez le père et celui situé exactement au même endroit chez la mère, sont appelés des allèles. normal, dans un modèle de souris et dans des cellules dérivées de patients, exprimant tous deux la mutationModification soudaine et transmissible du matériel génétique. Elle peut être spontanée ou induite par des agents dits » mutagènes » (radiations, produits toxiques,…). DNM2 la plus fréquente dans la CNM. En mai 2022***, l’équipe avait en particulier démontré le maintien à long terme de l’efficacité thérapeutique de cette approche d’extinction de la mutation par thérapie géniqueEnsemble d’approches thérapeutiques où une information génétique est transférée aux cellules, tissus ou organes d’un patient, dans le but de pallier un défaut génétique ou de fournir une fonction protectrice ou réparatrice.. En effet, après une injection unique d’AAV« adeno-associated virus » , ou virus adéno-associé est un petit virus à ADN simple brin. Il fait partie de la famille des Parvoviridae et appartient au genre des Dependovirus. La particule virale est constituée d’un brin d’ADN de polarité positive ou négative protégé par une capside. La taille moyenne d’une particule d’AAV et de 18 à 22 nm. Les AAV sont les seuls parvovirus non autonomes. Lorsqu’on emploie « rAAV » , il s’agit du virus AAV recombinant, c’est-à-dire qu’il a été modifié pour devenir un vecteur (et n’est donc plus virulent). chez des souris de 1 mois, on observait le maintien de la restauration du phénotype musculaire 1 an après.
Dans cet article publié en août 2022****, les chercheurs rapportent avoir développé des ARN interférents (siRNA) polyvalents utilisables quelle que soit la mutation. Ils en ont montré les effets bénéfiques pour un panel d’anomalies survenant dans des lignées cellulaires dérivées de patients.
Ces données suggèrent que quelques siRNA permettent de cibler la grande majorité des patients porteurs de mutations ou surexprimant la DNM2.
** Responsable de l’équipe Organisation de la cellule musculaire et thérapie de la myopathie centronucléaire dominante du Centre de recherche en myologie de l’institut.