Developing allele-specific versatile siRNAs that can silence all dominant mutations in dynamin 2

DominantEn génétique, c’est la caractéristique d’un individu qui n’a besoin que d’un seul exemplaire d’un certain gène (allèle) pour s’exprimer. Cet exemplaire unique peut venir du père ou de la mère. mutations in the DNM2 gene encoding Dynamin 2 (DNM2) cause centronuclear dominant myopathy (CNM), rare cases of Charcot-Marie-Tooth disease and hereditary spastic paraplegia. Deleterious overexpression of DNM2 has also been found in several other diseases.

In February 2018*, researchers from the Institute of Myology led by Marc Bitoun** had published the proof of concept of an allele-specific RNAmacromolécule constituée d’une seule chaîne de nucléotides (simple brin) résultant de la transcription (copie) de l’ADN. interference therapy, aiming to silence the mutated mRNA without affecting the normal allele, in a mouse model and in patient-derived cells, both expressing the DNM2 mutationModification soudaine et transmissible du matériel génétique. Elle peut être spontanée ou induite par des agents dits » mutagènes » (radiations, produits toxiques,…). most frequent in CNM. In May 2022***, the team demonstrated the long-term therapeutic efficacy of this gene therapy mutation silencing approach. Indeed, after a single injection of AAV« adeno-associated virus » , ou virus adéno-associé est un petit virus à ADN simple brin. Il fait partie de la famille des Parvoviridae et appartient au genre des Dependovirus. La particule virale est constituée d’un brin d’ADN de polarité positive ou négative protégé par une capside. La taille moyenne d’une particule d’AAV et de 18 à 22 nm. Les AAV sont les seuls parvovirus non autonomes. Lorsqu’on emploie « rAAV » , il s’agit du virus AAV recombinant, c’est-à-dire qu’il a été modifié pour devenir un vecteur (et n’est donc plus virulent). in 1-month-old mice, the restoration of the muscle phenotype was still observed 1 year later.

In this article published in August 2022****, the researchers report that they have developed versatile interfering RNAs (siRNAs) that can be used regardless of the mutation. They have shown the beneficial effects of these siRNAs for a range of defects occurring in patient-derived cell lines.

These data suggest that a few siRNAs can target the vast majority of patients with mutations or overexpression of DNM2.

* Trochet D, Prudhon B, Beuvin M, Peccate C, Lorain S, Julien L, Benkhelifa-Ziyyat S, Rabai A, Mamchaoui K, Ferry A, Laporte J, Guicheney P, Vassilopoulos S, Bitoun M. Allele-specific silencing therapy for Dynamin 2-related dominant centronuclear myopathy. EMBO Mol Med. 2018 Feb;10(2):239-253. doi: 10.15252/emmm.201707988. PMID: 29246969; PMCID: PMC5801507.

 

** Leader of the team Muscle Organization & Therapy of Dominant Centronuclear Myopathy, Myology Centre for Research at the Institute of Myology.

 

*** https://www.institut-myologie.org/2022/05/12/lextinction-par-therapie-genique-de-la-mutation-dominante-de-la-myopathie-centronucleaire-est-toujours-efficace-un-an-apres-chez-la-souris/

 

**** Dudhal S, Mekzine L, Prudhon B, Soocheta K, Cadot B, Mamchaoui K, Trochet D, Bitoun M. Development of versatile allele-specific siRNAs able to silence all the dominant dynamin 2 mutations. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Aug 13;29:733-748. doi: 10.1016/j.omtn.2022.08.016. PMID: 36090755; PMCID: PMC9439966.