Équipe 2- Physiopathologie & thérapie de la myopathie centronucléaire autosomique dominante

Marc Bitoun

Responsable : Marc Bitoun

Contexte scientifique

La myopathie centronucléaire autosomique dominante (CNM) est une forme rare de myopathie congénitale associée à un large spectre clinique allant de formes sévères néonatales jusqu’à des formes plus tardives moins sévères. A ce jour aucun traitement n’est disponible et les mécanismes physiopathologiques de la maladie sont encore mal compris.

En 2005, nous avons identifié les premières mutations responsables de la maladie dans le gène DNM2 codant la dynamine 2 (DNM2). La DNM2 est une GTPase de haut poids moléculaire impliquée dans l’endocytose et le trafic membranaire intracellulaire ainsi que dans la régulation des cytosquelettes d’actine et de microtubules. Depuis, nos travaux ont contribué à la caractérisation des phénotypes cliniques et histologiques associés aux mutations. Nos efforts visent maintenant à développer des stratégies thérapeutiques en se basant sur une recherche fondamentale visant à identifier le rôle de la machinerie d’endocytose ainsi que les déterminants de la position du noyau et de l’organisation cellulaire dans le muscle.

Principaux projets

Une meilleure définition du rôle de la DNM2 dans le muscle et l’identification des mécanismes physiopathologiques de la maladie sont des étapes indispensables pour identifier des cibles thérapeutiques. Dans cet objectif, nous étudions la machinerie d’endocytose dans le muscle. Nous avons montré que clathrine et dynamine 2 régulent la formation et le maintien des sites d’attachement entre les sarcomères et la membrane plasmique que sont les costamères. Ces résultats mettent en lumière un nouveau rôle de la clathrine dans le muscle qui pourrait être impliqué dans les mécanismes physiopathologiques de la CNM.

Par ailleurs, nous nous intéressons aux mécanismes impliqués dans l’organisation interne de la cellule musculaire et en particulier dans le positionnement de leurs noyaux en périphérie. Les noyaux centraux sont typiques des fibres en régénération mais aussi une caractéristique de la CNM. De plus, plusieurs dystrophies musculaires résultent de mutations de protéines associées à l’enveloppe nucléaire, telles que Lamine ou Emerine, connues pour être impliquées dans le mouvement du noyau. Nous développons des approches moléculaires, cellulaires et des modèles animaux en combinaison avec de l’imagerie cellulaire pour étudier ces mécanismes (> plus d’infos).

Pour être en mesure d’étudier nos hypothèses physiopathologiques in vivo, nous avons développé et caractérisé un modèle murin. Ce modèle unique à ce jour s’avère également précieux pour la preuve de principe de stratégies thérapeutiques en développement (reprogrammation de l’ARN muté par trans-épissage ou invalidation de l’allèle muté par ARN interférence). La restauration de phénotypes dans un modèle animal est une étape importante vers un développement clinique de ces stratégies.

 

Composition de l’équipe

Bitoun Marc. DR2 Inserm, Chef d’équipe
Vassilopoulos Stéphane. CR1 Inserm
Cadot Bruno. CR Association Institut de Myologie
Prudhon Bernard. Technicien Association Institut de Myologie
Trochet Delphine. CR Association Institut de Myologie
Benkhelifa-Ziyyat Sofia. CR Association Institut de Myologie
Moulay Gilles. Chercheur post-doctorant
Franck Agathe. Étudiante en Thèse, Sorbonne Université
Lemerle Eline. Étudiante en Thèse, Sorbonne Université
Darrigrand Jean-François. Étudiant en Thèse, Sorbonne Université
Chassagne Julie. Étudiante en Thèse, Sorbonne Université
Karishma Soocheta. Étudiante en M2

Contact

Marc Bitoun
m.bitoun@institut-myologie.org
tel: 0142165718