Lorsque la voie ERK1/2 vient perturber le sarcomère et altérer la force musculaire

La dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss se caractérise par une faiblesse et une perte des muscles squelettiquesVoir muscles striés., associée à une cardiopathie dilatée et des troubles de la conduction cardiaque. Bien que la cause génétique de cette pathologie soit connue depuis les années 1990(^1,2), les mécanismes moléculaire et cellulaires qui sont à l’origine de la perte de force chez les patients sont encore méconnus. 

Nous avons montré récemment montré que l’activation anormale de la voie ERK1/2 dans le muscle strié de patients et de modèles d’études de la pathologie(^3,4) permettait la phosphorylation et l’activation de la cofiline-1, une protéineMacromolécule formée de l’enchaînement d’acides aminés, codée par un gène. Chaque protéine assure un rôle précis dans l’organisme. connue pour participer à la dépolymérisation du réseau d’actine(⁵⁾. Cependant, le rôle de cette forme phosphorylée de la cofiline-1 dans la structure et la fonction du muscle pathologique restait inconnu. Nous venons de démontrer que la cofiline-1 anormalement phosphorylée était protégée de la dégradation par le protéasome, conduisant à son accumulation anormale dans le muscle strié. Cela aboutit à la dépolymérisation de l’actineProtéine abondante dans les cellules eucaryotes dont la forme monomérique ou globulaire (actine G) donne par polymérisation un filament protéique hélicoïdal (actine F), constituant majeur du cytosquelette et qui fait partie de l’appareil contractile du muscle strié. au niveau du sarcomèreUnité contractile répétitive de la myofibrille du muscle strié, limitée par deux stries Z voisines, centrée par la bande M et formée de l’intrication de filaments fins (bande I) et de filaments épais (bande A). L’organisation tridimensionnelle des filaments fins et épais, leur cohésion dans le sarcomère et leur connexion avec le sarcolemme sont assurées par un troisième type de myofilaments : l’a-actinine, la titine, la nébuline, la myotiline, la myomésine, la protéine M, la desmine et la skélémine., l’unité contractile du muscle strié, et une perte de la production de force(⁶⁾. 

Ces résultats sont importants à la fois pour une meilleure compréhension de la pathophysiologie de la dystrophie musculaireAtteinte musculaire caractérisée par une fonte et un affaiblissement progressifs de certains groupes de muscles. d’Emery-Dreifuss, mais également en termes d’approches thérapeutiques. 

(1) Bione S, et al. Identification of a novel X-linked gene responsible for Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Nat. Genet. 1994, 8:323-7.

(2) Bonne G, et al. Mutations in the gene encoding lamin A/C cause autosomal dominant Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Nat. Genet. 1999, 21:285-8.

(3) Muchir A, et al. Activation of MAPK Pathway Links LMNA Mutations to Cardiomyopathy in Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy. J. Clin. Invest. 2007, 117:1282-1293.

(4) Muchir A, et al. Inhibition of extracellular signal-regulated kinase 1/2 signaling has beneficial effects on skeletal muscle in a mouse model of Emery-Dreifuss muscular dystrophy caused by lamin A/C gene mutation. Skelet. Muscle. 2013, 3:17.

(5) Chatzifrangkeskou M, et al. Cofilin-1 phosphorylation catalyzed by ERK1/2 alters cardiac actin dynamics in dilated cardiomyopathy caused by lamin A/C gene mutation. Hum. Mol. Genet. 2018, 27:3060-3078.

 

(6) Vignier N, et al. The non-muscle ADF/cofilin-1 controls sarcomeric actin filament integrity and force production in striated muscle laminopathies. Cell Reports. 2021, in press.