L’AMO-02, un traitement potentiel des formes congénitale et infantile de la maladie de Steinert ?

La maladie de Steinert (ou dystrophie myotonique de type 1, DM1), une des maladies neuromusculaires les plus fréquentes chez l’adulte, se caractérise par des manifestations cliniques multisystémiques. Elle est due à une répétition anormale de triplet CTG au niveau du gèneSéquence d’ADN constituant une unité d’information génétique. Un gène code une protéine assurant une fonction précise. Le gène contient des séquences codantes (exons) et des séquences non codantes (introns). DMPK. Ces anomalies sont notamment à l’origine d’une augmentation de l’activité enzymatique GSK3β, qui altère la formation de tissus musculaires et de synapses dans le système nerveux central.
L’inhibition de GSK3β par la molécule l’AMO-02 (ou tideglusib), développée par le laboratoire pharmaceutique AMO Pharma, a été étudiée dans des modèles cellulaires et animaux de DM1 : l’AMO-02 corrige l’activité des protéines régulatrices, telles que CUGBP1, et allonge la durée de vie.
Dans des animaux modèles de syndrome autistique, l’inhibition de GSK3ß parvient à corriger le déficit cognitif et comportemental.

Dans le cadre d’un essai de phase IIAu cours d’un essai clinique de phase II, un médicament, dont il a été montré au préalable qu’il était bien toléré (au cours d’un essai de phase I) est administré à un groupe de malades dans le but de déterminer l’efficacité thérapeutique, les doses optimales et la sécurité du traitement (Quel est le mode d’administration et la dose maximale tolérée ?). La phase II peut être divisée en deux étapes : la phase IIa étudie le dosage et la phase IIb l’efficacité du traitement., 16 personnes atteintes de DM1 (14 d’une forme congénitale et 2 d’une forme débutant dans l’enfance), âgées de 13 à 34 ans, ont reçu pendant 12 semaines 400 ou 1000 mg d’AMO-02. L’objectif était d’évaluer la pharmacocinétiqueLa pharmacocinétique étudie le devenir d’un médicament dans l’organisme : comment est-il absorbé (quelle quantité, à quelle vitesse…) ? Comment diffuse-t-il dans l’organisme (quelle quantité, à quelle vitesse…) ? Comment est-il transformé, puis éliminé (par le foie, par le rein…) ? L’étude de la pharmacocinétique est utilisée dans les essais cliniques de phase I afin de déterminer la dose maximale tolérée du médicament à utiliser lors de futurs essais cliniques de phase II, III ou IV de ce médicament., la sécurité d’utilisation et l’efficacité préliminaire du produit.

Après 12 semaines de traitement, les résultats obtenus mettent en évidence :

• une bonne tolérance du traitement pour les 2 doses étudiées,
• une amélioration des symptômes neuromusculaires et neurologies centraux, notamment au niveau des fonctions cognitives, de la fatigue, des activités de la vie quotidienne et, pour certains, des troubles du spectre autistique,
• une meilleure réponse avec 1000 mg plutôt que 400 mg d’AMO-02.

Un nouvel essai de phase II/IIIUn essai de phase II/III permet de tester l’efficacité d’un traitement potentiel et son dosage en une seule étape : les phases II (dose et mode d’administration) et III (efficacité) de l’essai clinique sont regroupées en une seule. Au terme de l’essai, si les résultats sont positifs, une autorisation de mise sur le marché (AMM) peut être donnée. de l’AMO-02 devrait se dérouler auprès de 56 enfants atteints de la forme congénitale de la DM1 en Angleterre, au Canada et aux États-Unis.

A Phase 2 Study of AMO-02 (Tideglusib) in Congenital and Childhood-Onset Myotonic Dystrophy Type 1 (DM1). J Horrigan, T B Gomes, M Snape et al. Pediatr Neurol. 2020 (Août).112:84-93. 

 

Voir l’essai sur Clinicaltrials.gov (en anglais) : NCT02858908