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Effet bénéfique d’une thérapie génique dans des souris modèles de LGMD R1 liée à la calpaïne
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Six programmes de thérapie géniqueEnsemble d’approches thérapeutiques où une information génétique est transférée aux cellules, tissus ou organes d’un patient, dans le but de pallier un défaut génétique ou de fournir une fonction protectrice ou réparatrice. sont en développement dans les myopathies des ceintures (LGMD) chez Sarepta Therapeutics, en collaboration avec le Nationwide Chidren’s Hospital (Columbus, États-Unis). Ils concernent les LGMD R1 liée à la calpaïne, LGMD R5 liée au γ-sarcoglycane, LGMD R12 liée à l’anoctamine, LGMD R2 liée à la dysferline, LGMDR3 liée à l’α-sarcoglycane et LGMDR4 liée au β-sarcoglycane, les trois dernières étant déjà en phase d’essai cliniqueProtocole thérapeutique réalisé sur des patients pour les essais de nouveaux médicaments en thérapie génique (dans notre contexte).. Ils reposent tous sur une même construction associant un vecteurÉlément génétique capable de transporter le gène-médicament dans la cellule cible. Actuellement, les principaux vecteurs utilisés en thérapie génique sont dérivés de virus rendus inoffensifs. AAVrh74 à un promoteur MCK qui cible spécifiquement le muscle et au gèneSéquence d’ADN constituant une unité d’information génétique. Un gène code une protéine assurant une fonction précise. Le gène contient des séquences codantes (exons) et des séquences non codantes (introns). humain normal qui vient remplacer le gène défectueux.
Dans la LGMD R1 liée à la calpaïne, le produit « AAVrh74.tMCK.hCAPN3 » a été développé et étudié par une équipe de Jerry Mendell (Nationwide Chidren’s Hospital, Columbus, États-Unis) pour remplacer le gène de la calpaïne 3, protéineMacromolécule formée de l’enchaînement d’acides aminés, codée par un gène. Chaque protéine assure un rôle précis dans l’organisme. manquante dans cette forme de LGMD. L’injection systémique de deux doses (une forte et une faible) de ce produit a été évaluée dans deux modèles de souris atteintes de LGMD R1 asymptomatiques et âgés de 2 ou 5 mois.
Les résultats obtenus après 5 mois de suivi montrent, quel que soit la dose et l’âge des souris, l’efficacité du produit tant sur le plan fonctionnel que physiologique ou histopathologique : amélioration de l’endurance sur tapis roulant, meilleure contractilitéCapacité de se contracter avec force en présence d’une stimulation appropriée. des muscles, augmentation de la taille des fibres musculaires et absence de cardiotoxicité.