Plusieurs candidats médicaments dans la neuropathie à axones géants

Une première étude française, soutenue par l’AFM et utilisant des poissons-zèbres modèles de neuropathie à axones géants (NAG) a permis d’identifier de nouveaux candidats médicaments :

• A l’aide d’un criblage pharmacologique pour identifier des petites molécules capables de restaurer à la fois les déficits physiologiques et cellulaires dans le modèle animalAnimal atteint d’une maladie, soit spontanée soit induite expérimentalement, permettant l’étude de la maladie ou l’essai des traitements..

• des analyses comportementales, computationnelles et d’imagerie de haute résolution ont permis aux chercheurs de retenir cinq candidats médicaments.
• ces molécules restaurent la locomotion, la croissance axonale et stabilisent les jonctions neuromusculaires dans le modèle de poisson-zèbre.
• elles pourraient être intégrées dans une approche de repositionnement pour accélérer la mise au point d’un traitement dans cette neuropathie.

Une équipe canadienne a mis au point un nouveau modèle murin de NAG :

• ces souris modèles ont été développées par inactivation de la gigaxonine et surexpression de la périphérine, deux protéines du cytosqueletteArmature cellulaire. Dans la cellule musculaire, le cytosquelette est en partie composé des éléments contractiles, les myofibrilles, mais aussi de la dystrophine et des protéines qui lui sont associées..
• elles développent à 12 mois des troubles cognitifs ainsi que des déficits sensoriels et moteurs majeurs.
• L’administration in vitro« Dans le verre », expériences réalisées en laboratoire en dehors de l’organisme. de la Tubastatine A (un inhibiteur HDAC6) à des neurones de ces souris a permis de rétablir le niveau de transport axonal des microtubules à son niveau normal.
• Le traitement des souris avec cette molécule a amélioré légèrement la fonction motrice.

A multilevel screening pipeline in zebrafish identifies therapeutic drugs for GAN. L. Lescouzères, C. Hassen-Khodja, A. Baudot et al. EMBO Mol Med . 2023 May 5;e16267

 

A New Mouse Model of Giant Axonal Neuropathy with Overt Phenotypes and Neurodegeneration Driven by Neurofilament Disorganization. B. Nath et JP. Julien. J Neurosci. 2023 May 31;43(22):4174-4189.

 

Axonal Transport Defect in Gigaxonin Deficiency Rescued by Tubastatin A. B. Nath, D. Phaneuf et JP. Julien. Neurotherapeutics. 2023 Jun 2

 

Voir aussi « Neuropathie à axones géants : les premiers candidats médicaments arrivent »