DM1 : une nouvelle approche de thérapie génique prometteuse

La dystrophie myotonique de type 1 (DM1), également appelée maladie de Steinert, est une maladie neuromusculaire. Cette pathologie génétique rare affecte environs un individu sur 8 000 ce qui en fait la maladie musculaire la plus fréquente chez l’adulte. La DM1 est caractérisée par des symptômes multi-systémiques, particulièrement au niveau des muscles squelettiquesVoir muscles striés. (faiblesse et atrophiediminution de volume d’un organe ou d’un tissu, due à des lésions anatomiques variables. progressives, myotonieLa myotonie est un défaut de relâchement de la fibre musculaire : après une contraction, le muscle ne revient pas rapidement à son état de repos initial. Ce phénomène donne une sensation de raideur due à une lenteur du relâchement du muscle après sa contraction. Il a tendance à s’améliorer avec la répétition du mouvement. La myotonie n’est en général pas douloureuse (à la différence d’une crampe par exemple), mais peut être gênante pour certains gestes de la vie courante (ouvrir un pot de confiture, visser ou dévisser une ampoule, manipuler certains objets…). Lors d’un examen clinique le médecin peut la provoquer par une percussion de la partie charnue du muscle avec un marteau à réflexe.), du muscle cardiaque (trouble de la conduction) et du système nerveux central. La mutationModification soudaine et transmissible du matériel génétique. Elle peut être spontanée ou induite par des agents dits » mutagènes » (radiations, produits toxiques,…). génétique causant la maladie correspondant à l’amplification anormale d’une séquence d’ADNmacromolécule complexe, l’ADN est le support de l’hérédité (gènes). C’est le constituant des chromosomes. L’ADN est organisé en double hélice (deux brins complémentaires) et constitué de nucléotides de quatre types : adénine, guanine, cytosine et thymine. répétée (CTG) dans le gèneSéquence d’ADN constituant une unité d’information génétique. Un gène code une protéine assurant une fonction précise. Le gène contient des séquences codantes (exons) et des séquences non codantes (introns). DMPK. Malgré quelques essais cliniques en cours et plusieurs approches thérapeutiques évaluées en recherche pré-cliniques, aucun traitement n’est actuellement disponible pour les patients DM1.

Des chercheurs de l’Institut de Myologie*, en collaboration avec deux équipes belges de l’Université de Liège, ont développé une nouvelle approche de thérapie géniqueEnsemble d’approches thérapeutiques où une information génétique est transférée aux cellules, tissus ou organes d’un patient, dans le but de pallier un défaut génétique ou de fournir une fonction protectrice ou réparatrice. prometteuse. Cette stratégie consiste à éteindre l’expression du gène muté DMPK à l’origine de la DM1 à l’aide d’une technique appelée CRISPRi (ou CRISPR interférence). Cet outil est dérivé du système CRISPR/Cas9 dont les inventeurs ont été nobélisés en 2020. Dans des expériences sur des cellules musculaires en culture issues de patients DM1, les chercheurs ont montré l’efficacité de cette méthode pour éteindre l’expression du gène DMPK à plus de 80 % et ainsi corriger les anomalies cellulaires spécifiques à la DM1. Enfin, ils ont démontré que cette approche, du fait de son concept, était également très spécifique permettant potentiellement de limiter de possibles effets secondaires.

Ces résultats sont très encourageants et suggèrent que l’inhibition du gène DMPK à l’aide de la méthode CRISPRi pourrait être une option thérapeutique prometteuse pour traiter la DM1.

Porquet F, Weidong L, Jehasse K, Gazon H, Kondili M, Blacher S, Massotte L, Di Valentin E, Furling D, Gillet NA, Klein AF, Seutin V, Willems L. Specific DMPK-promoter targeting by CRISPRi reverses myotonic dystrophy type 1-associated defects in patient muscle cells. Mol Ther Nucleic Acids. 2023 May 13;32:857-871. doi: 10.1016/j.omtn.2023.05.007. PMID: 37273786; PMCID: PMC10238591.

 

* Florent Porquet, Maria Kondili, Denis Furling et Arnaud Klein travaillent dans l’équipe Repeat Expansions & Myotonic Dystrophy (REDs) du Centre de recherche en myologie.