DMD: a gene therapy strategy more effective than microdystrophin in mdx mice

Within a month of each other, a German-American and a Chinese-American team published the proof of concept of a gene therapy strategy leading to the expression of a full-length dystrophin in the skeletal and cardiac muscle of mdx mice. This method is based on intelin-mediated protein trans-splicing.

• It uses triple administration via a highly muscle-tropic AAV« adeno-associated virus » , ou virus adéno-associé est un petit virus à ADN simple brin. Il fait partie de la famille des Parvoviridae et appartient au genre des Dependovirus. La particule virale est constituée d’un brin d’ADN de polarité positive ou négative protégé par une capside. La taille moyenne d’une particule d’AAV et de 18 à 22 nm. Les AAV sont les seuls parvovirus non autonomes. Lorsqu’on emploie « rAAV » , il s’agit du virus AAV recombinant, c’est-à-dire qu’il a été modifié pour devenir un vecteur (et n’est donc plus virulent). (AAVMYO, MyoAAV4A) of three fragments of the DMD gene linked to orthogonal pairs of separate intreins.
• It requires lower doses of AAV than those used in clinical trials of microdystrophin gene therapy.
• It significantly improves muscle function in both young and old mdx mice, more effectively than microdystrophin gene therapy.

Systemic delivery of full-length dystrophin in Duchenne muscular dystrophy mice. Zhou Y, Zhang C, Xiao W et al. Nat Commun. 2024 Jul 21;15(1):6141.

 

Split intein-mediated protein trans-splicing to express large dystrophins. Tasfaout H, Halbert CL, McMillen TS et al. Nature. 2024 Aug;632(8023):192-200.