Un faible taux d’anticorps anti-AAV9 rend éligible au Zolgensma la plupart des très jeunes patients atteints de SMA

L’immunité pré-existante contre les virusCe sont les plus petits micro-organismes vivants. Pour vivre et se multiplier, ils parasitent des cellules dont ils détournent à leur profit la machinerie. adéno-associés (AAV« adeno-associated virus » , ou virus adéno-associé est un petit virus à ADN simple brin. Il fait partie de la famille des Parvoviridae et appartient au genre des Dependovirus. La particule virale est constituée d’un brin d’ADN de polarité positive ou négative protégé par une capside. La taille moyenne d’une particule d’AAV et de 18 à 22 nm. Les AAV sont les seuls parvovirus non autonomes. Lorsqu’on emploie « rAAV » , il s’agit du virus AAV recombinant, c’est-à-dire qu’il a été modifié pour devenir un vecteur (et n’est donc plus virulent).), qui sont naturellement très répandus, fait partie des freins à la thérapie géniqueEnsemble d’approches thérapeutiques où une information génétique est transférée aux cellules, tissus ou organes d’un patient, dans le but de pallier un défaut génétique ou de fournir une fonction protectrice ou réparatrice. utilisant un tel vecteurÉlément génétique capable de transporter le gène-médicament dans la cellule cible. Actuellement, les principaux vecteurs utilisés en thérapie génique sont dérivés de virus rendus inoffensifs.. Le Zolgensma (onasemnogene abeparvovec), une thérapie génique autorisée dans l’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 (SMA), est constitué notamment d’un AAV9. Lors de la mise en place des essais cliniques avec le Zolgensma, les jeunes participants dont le taux d’anticorpsprotéine fabriquée par le système immunitaire (en particulier les lymphocytes B) en réponse à l’introduction d’une molécule étrangère à l’organisme, à laquelle elle se lie étroitement, pour l’inactiver ou la marquer et permettre ainsi son élimination par l’organisme. anti-AAV9 excédait 1:50 ont ainsi été exclus en raison du risque sur l’innocuité et l’efficacité du produit de thérapie génique. Mais combien d’enfants sont concernés ?

Une étude menée par l’équipe de J. Mendell (Columbus, États-Unis) vient de mettre en lumière un taux plus faible d’anticorps anti-AAV9 que prévu. En analysant les échantillons de 196 jeunes patients de moins de 5 ans atteints de SMA et ayant reçu le Zolgensma lors d’un essai cliniqueProtocole thérapeutique réalisé sur des patients pour les essais de nouveaux médicaments en thérapie génique (dans notre contexte). ou en accès anticipé ainsi que ceux de 155 mères d’enfants atteints, susceptibles de transmettre des anticorps anti-AAV9 à leurs bébés pendant la grossesse, elle a montré que :

• 7,7% des jeunes malades ont un taux d’anti-AAV9 supérieur à 1:50,
• parmi les 12 enfants qui ont un taux élevé et qui ont été re-testé, quatre ont présenté un taux finalement inférieur à 1:50, suggérant que sa diminution est possible avant l’âge de 4 mois,
• 14,8% des mères ont un taux d’anti-AAV9 supérieur à 1:50.

La plupart des jeunes malades devraient donc être en capacité de recevoir le Zolgensma.

Adeno-associated virus serotype 9 antibodies in patients screened for treatment with onasemnogene abeparvovec. J W Day, R S Finkel, E Mercuri et al. Mol Ther Methods Clin Dev. 2021 (Fev). 21:76-82.