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L’extinction de gène par interférence ARN allèle-spécifique: un traitement robuste, sûr et efficace pour les maladies héréditaires dominantes
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L’extinction de gèneSéquence d’ADN constituant une unité d’information génétique. Un gène code une protéine assurant une fonction précise. Le gène contient des séquences codantes (exons) et des séquences non codantes (introns). allèle-spécifique par interférence ARNmacromolécule constituée d’une seule chaîne de nucléotides (simple brin) résultant de la transcription (copie) de l’ADN. constitue une approche thérapeutique prometteuse pour les maladies héréditaires dominantes. Cette stratégie repose sur l’inhibition ciblée de l’ARN messagerbrin d’ARN qui sort du noyau de la cellule pour aller dans le cytoplasme où il sert de matrice à la synthèse d’une protéine. (ARNm) issu de l’allèlele gène situé à un endroit précis du chromosome A chez le père et celui situé exactement au même endroit chez la mère, sont appelés des allèles. muté, tout en préservant l’expression de l’allèle sain.
Une équipe du Centre de Recherche en Myologie* à l’Institut a développé cette stratégie pour le syndrome de Schuurs-Hoeijmakers (SHMS), un trouble neurodéveloppemental rare pour lequel aucun traitement n’est actuellement disponible. La majorité des casCas isolé. de SHMS est causée par une mutationModification soudaine et transmissible du matériel génétique. Elle peut être spontanée ou induite par des agents dits » mutagènes » (radiations, produits toxiques,…). faux-sens hétérozygote récurrente du gène PACS1.
En utilisant des fibroblastes issus de patients, l’équipe a identifié plusieurs séquences d’ARN interférent (siRNA) capables d’inhiber spécifiquement l’expression de l’ARNm PACS1 muté en épargnant l’ARNm sauvage. Une analyse transcriptomique sur ces fibroblastes a mis en évidence des altérations de l’organisation de la matrice extracellulaireRéseau complexe de protéines et d’hydrates de carbone qui comble les espaces entre les cellules, assurant leur cohésion au sein d’un tissu, et qui joue le rôle de réservoir pour de nombreux facteurs contrôlant la croissance et la différenciation cellulaire dans les cellules mutantes, incluant notamment une surexpression de COL8A1 et une augmentation de son dépôt extracellulaire. Le traitement des cellules par le siRNA allèle-spécifique le plus performant a permis de corriger la dérégulation de COL8A1.
Cette étude apporte une preuve de concept solide en faveur d’un traitement par interférence ARN allèle-spécifique du SHMS dans des cellules dérivées de patients et met en évidence un nouveau mécanisme physiopathologique impliquant un dysfonctionnement de la matrice extracellulaire dans cette maladie.
L’ensemble de ces résultats renforcent l’extinction de gène allèle-spécifique comme une stratégie thérapeutique robuste, sûre et efficace pour le traitement de maladies héréditaires dominantes.
* L. Mekzine et K. Mamchaoui : Orchestration cellulaire et moléculaire en régénération musculaire, pendant le vieillissement et en pathologies, CRM
N. Pinzon et M. Kondili : plateforme MyoData
B. Cadot : Voies de signalisation & muscles striés, CRM
D. Trochet et M. Bitoun : Organisation de la cellule musculaire et thérapie de la myopathie centronucléaire dominante, CRM