Les résultats de l’essai japonais de phase I/II viltolarsen dans la DMD confirme les effets positifs sur la production de dystrophine et le taux de saut d’exon 53 du gène DMD

Le viltolarsen (NS-065/NCNP-01) est un oligonucléotide anti-sensUn oligonucléotide anti-sens est un fragment d’ARN, généralement synthétisé en laboratoire, qui peut se lier spécifiquement à un ARN messager naturel : la séquence nucléotidique (sa formule chimique) de l’oligonucléotide anti-sens est complémentaire de celle de l’ARN messager qu’il cible. Il peut ainsi modifier l’ARN messager (saut ou incorporation d’exon(s) en intervenant à l’étape de sa maturation (l’épissage). développé par le laboratoire japonais Shinyaku Co. Ltd qui cible le saut de l’exonPartie codante de l’ADN au sein d’un gène. 53 du gèneSéquence d’ADN constituant une unité d’information génétique. Un gène code une protéine assurant une fonction précise. Le gène contient des séquences codantes (exons) et des séquences non codantes (introns). de la dystrophineProtéine large du sarcolemme. La myopathie de Duchenne (DMD) est une maladie résultant d’une déficience du gène de la dystrophine. dans la dystrophie musculaireAtteinte musculaire caractérisée par une fonte et un affaiblissement progressifs de certains groupes de muscles. de Duchenne. Le viltolarsen est autorisé au Japon depuis mars 2020, une autorisation qui s’est appuyée sur deux essais cliniques, un essai américain de phase IIAu cours d’un essai clinique de phase II, un médicament, dont il a été montré au préalable qu’il était bien toléré (au cours d’un essai de phase I) est administré à un groupe de malades dans le but de déterminer l’efficacité thérapeutique, les doses optimales et la sécurité du traitement (Quel est le mode d’administration et la dose maximale tolérée ?). La phase II peut être divisée en deux étapes : la phase IIa étudie le dosage et la phase IIb l’efficacité du traitement. dont les résultats ont été publiés en mai 2020 et un essai de phase IAu cours d’un essai clinique de phase I un médicament dont l’intérêt thérapeutique a été montré sur des modèles animaux et/ou cellulaires (essais précliniques) est administré pour la première fois à un petit groupe de volontaires sains, plus rarement à des malades, afin d’évaluer leur tolérance à la substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement est-il absorbé et éliminé ? Comment se fait sa répartition dans les organes ? Est-il toxique et à quelles doses ? Existe-t-il des effets secondaires ?)./II japonais dont les résultats viennent d’être publiés dans la revue Annals of clinical and translational neurology.

Des résultats qui confirment ceux de l’étude américaine

Dans cet essai de phase I/II en ouvert, 16 garçons ambulants ou non, atteints de DMD âgés de 5 à 12 ans ont été traités par 40 et 80 mg/kg/semaine de viltolarsen pendant 12 à 24 semaines. Les résultats de cet essai montrent : 

• une bonne tolérance du viltolarsen ; 
• une augmentation significative à 12 et 24 semaines de dystrophine dans le muscle de 2,78 % par rapport au taux initial pour la dose de 80 mg/kg/semaine et un déclin moteur moins marqué chez les patients traités dont le taux de dystrophine a augmenté dans le muscle.
• une augmentation moyenne du taux de saut d’exonLe saut d’exon est une technique de « chirurgie du gène « qui a pour objectif de rétablir un » bon » cadre de lecture en éliminant un ou plusieurs exons porteurs de l’anomalie. La protéine produite est plus courte mais fonctionnelle. 53 de 42,4 % et de 21,8 % respectivement pour la forte et la faible dose de viltolarsen.

Deux essais internationaux de phase II et de phase IIIAu cours d’un essai clinique de phase III, un médicament, pour lequel on a déterminé lors d’essais antérieurs l’innocuité et le dosage optimum (essais de phase I et II), est administré à un grand groupe de malades, sur une longue durée, dans le but d’évaluer son efficacité thérapeutique en la comparant à celle d’un traitement de référence ou un placebo. Il permet aussi de mettre en évidence les interactions indésirables et les effets secondaires du traitement à moyen terme. Au terme de cet essai, le médicament peut obtenir une autorisation de mise sur le marché. sont en cours pour confirmer ces résultats.

Viltolarsen in Japanese Duchenne muscular dystrophy patients: A phase 1/2 study.  Komaki H, Takeshima Y, Matsumura T, Ozasa S, Funato M, Takeshita E, Iwata Y, Yajima H, Egawa Y, Toramoto T, Tajima M, Takeda S.  Ann Clin Transl Neurol. 2020 Dec 7. doi: 10.1002/acn3.51235. Online ahead of print.