Le casimersen évalué dans un essai de phase I/II chez des patients DMD peu ou non ambulants est bien toléré et éliminé au cours du temps

Le casimersen (SRP-4045, Amondys45), oligonucléotide antisens ciblant le saut de l’exonPartie codante de l’ADN au sein d’un gène. 45 du gèneSéquence d’ADN constituant une unité d’information génétique. Un gène code une protéine assurant une fonction précise. Le gène contient des séquences codantes (exons) et des séquences non codantes (introns). DMD, fait partie des molécules de saut d’exonLe saut d’exon est une technique de « chirurgie du gène « qui a pour objectif de rétablir un » bon » cadre de lecture en éliminant un ou plusieurs exons porteurs de l’anomalie. La protéine produite est plus courte mais fonctionnelle. développées dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) par le laboratoire Sarepta Therapeutics. Il a obtenu une AMM conditionnelle aux États-Unis en février 2021.

Un essai américain de phase IAu cours d’un essai clinique de phase I un médicament dont l’intérêt thérapeutique a été montré sur des modèles animaux et/ou cellulaires (essais précliniques) est administré pour la première fois à un petit groupe de volontaires sains, plus rarement à des malades, afin d’évaluer leur tolérance à la substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement est-il absorbé et éliminé ? Comment se fait sa répartition dans les organes ? Est-il toxique et à quelles doses ? Existe-t-il des effets secondaires ?)./II l’a évalué chez des garçons atteints de DMD peu ou non ambulants, durant plus de deux ans et demi : ses résultats ont été publiés en juin 2021 dans la revue Muscle & Nerve.

Bonne tolérance et élimination correcte du SRP-4045 par l’organisme

Cet essai a concerné 12 participants âgés de 7 à 21 ans, atteints de DMD, ayant des difficultés à la marche ou ne pouvant plus marcher :

• partie 1 en double aveugle : 8 participants ont été traités par des doses croissantes de casimersen (4, 10, 20 puis 30 mg/kg/semaine) durant 12 semaines (deux semaines successives par dose) et 4 autres ont reçu le placeboLe placebo est un produit dont la présentation est identique à celle d’un médicament, mais qui ne contient pas de principe actif. Dans un essai clinique, un placebo est utilisé pour mesurer l’action réelle du médicament testé, en comparant les effets du médicament testé contenant le principe actif et ceux du placebo., par perfusion intraveineuse.
• partie 2 en ouvert : traitement durant 132 semaines des 12 participants avec 30 mg/kg/semaine de casimersen.

Les événements indésirables signalés sur la durée de l’essai ont concerné aussi bien le groupe traité que le groupe placebo. Qualifiés de légers, il s’agissait surtout de douleurs au point d’injection, de maux de tête, vomissements, nausées, mal de dos ou aux extrémités, douleurs articulaires, papillomes.

L’élimination du casimersen par l’organisme semble normale puisque la quantité de produit dans le sang n’augmente pas au cours du temps (elle est la même à 7 semaines de traitement qu’à 60). Le traitement est bien éliminé dans les urines et ne semble pas toxique pour les reins.

Ces résultats encouragent à poursuivre l’évaluation du casimersen chez les patients dont la maladie est évoluée (peu ou non marchant).

Safety, tolerability, and pharmacokinetics of casimersen in patients with Duchenne muscular dystrophy amenable to exon 45 skipping : A randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-titration trial. Wagner KR, Kuntz NL, Koenig E, East L, Upadhyay S, Han B, Shieh PB. Muscle Nerve. 2021 Jun 8.