Augmenter l’expression de l’utrophine dans la DMD avec CRISPR-Cas9

Une piste thérapeutique dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) consiste à augmenter l’expression de l’utrophineProtéine analogue à la dystrophine, mais située à la jonction neuromusculaire. pour compenser l’absence de dystrophineProtéine large du sarcolemme. La myopathie de Duchenne (DMD) est une maladie résultant d’une déficience du gène de la dystrophine., avec laquelle elle présente une forte homologie.

Une équipe du Généthon a utilisé le système CRISPR-Cas9 pour générer des insertions ou délétions sur le site de liaison du micro-ARNLes micro-ARN (miARN) sont des petits ARN produits par la cellule qui ne sont pas traduits en protéine. Leur rôle est de réguler l’expression de gènes en bloquant la traduction de l’ARN messager de ces derniers en protéine. L’expression de ces miARN varie en fonction des situations. Dans les maladies neuromusculaires, certains miARN sont exprimés et d’autres pas, et la combinaison des miARN exprimés est différente d’une maladie neuromusculaire à l’autre et spécifique de chacune. Let-7c afin de lever la répression de l’expression de l’utrophine.

• Testée sur un modèle 3D de muscles humains DMD, cette stratégie d’édition génomique a induit une augmentation de l’expression de l’utrophine et de la force de contraction du muscle ainsi qu’une amélioration de la régulation du calcium.
• Chez des souris mdx modèle de la maladie, une seule administration intramusculaire ou intraveineuse via des vecteurs AAV9 a conduit à une surexpression d’utrophine dans certains muscles (multipliée respectivement par 1,3 et par 2 dans le diaphragme et le tibial antérieur par exemple) et à une amélioration de plusieurs caractéristiques histologiques et fonctionnelles, comme une réduction de la fibrose.
• Les bénéfices restent modestes suggérant que la perturbation d’un seul site de liaison d’un micro-ARN ne peut pas déréprimer complètement l’utrophine et que des stratégies combinatoires ciblant plusieurs sites pourraient être nécessaires pour un effet plus robuste.

Cette approche présente un profil de sécurité encourageant et potentiellement applicable à tous les patients, quel que soit leur génotype.

CRISPR-Cas9-mediated upregulation of utrophin ameliorates Duchenne muscular dystrophy. Ralu M, Guiraud S, Dastidar S et al. Molecular Therapy. 2026 Mars.

 

Voir aussi « Myopathie de Duchenne : la piste de l’utrophine en préclinique »