Vers une nouvelle approche thérapeutique des complications cardiovasculaires dans la progeria ?

Le syndrome de Hutchinson-Gilford (HGPS ou progeria) est une maladie autosomique dominante causée par une mutationModification soudaine et transmissible du matériel génétique. Elle peut être spontanée ou induite par des agents dits » mutagènes » (radiations, produits toxiques,…). du gèneSéquence d’ADN constituant une unité d’information génétique. Un gène code une protéine assurant une fonction précise. Le gène contient des séquences codantes (exons) et des séquences non codantes (introns). LMNA, codant pour les lamines de type A, qui entraîne une forme tronquée de la pré-lamine A appelée progérine. Alors qu’ils sont asymptomatiques à la naissance, les patients développent au cours de leur première année de vie des symptômes tels que vieillissement accéléré, retard de croissance ou encore perte de cellules musculaires lisses vasculaires (VSMC).

Dans cet article, des chercheurs de l’équipe d’Antoine Muchir* de l’Institut de Myologie, en collaboration avec les équipes de Xavier Nissan (I-Stem) et Nicolas Lévy (Marseille), ont étudié les mécanismes par lesquels l’expression de la progérine conduit à une perte massive de VSMCs.

En utilisant des tissus d’aorte, des cultures primaires de VSMCs de souris provenant d’un modèle murin de HGPS et des cellules souches pluripotentes induites (iPS) de patients, les auteurs ont :

• montré le lien entre l’accumulation de progérine, l’augmentation de la poly(ADP-Ribosyl)ation et la diminution du niveau de nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+) dans les VSMC,
• identifié un nouveau composé, la trifluridine, capable d’augmenter les niveaux de NAD+ par la diminution de l’activité de poly-ADP-ribose polymérase (PARP-1) qui catalyse la poly(ADP-Ribosyl)ation des protéines avec le NAD+,
• montré que le traitement à la trifluridine in vivoDans le vivant, à l’intérieur de l’organisme. était capable d’atténuer la perte de VSMC aortiques et les signes cliniques de la progéria.

Ces résultats suggèrent une nouvelle approche thérapeutique des maladies cardiovasculaires chez les personnes atteintes de progéria.

*Equipe Voies de signalisation & muscles striés du Centre de Recherche en Myologie

 

Cardoso D, Guilbert S, Guigue P, Carabalona A, Harhouri K, Peccate C, Tournois J, Guesmia Z, Ferreira L, Bartoli C, Levy N, Colleaux L, Nissan X, Muchir A. Inhibition of poly(ADP-Ribosyl)ation reduced vascular smooth muscle cells loss and improves aortic disease in a mouse model of human accelerated aging syndrome. Cell Death Dis. 2024 Oct 2;15(10):723. doi: 10.1038/s41419-024-07078-7. PMID: 39353941; PMCID: PMC11448498.