Une greffe de cellules autologues corrigées pour exprimer une dystrophine entière est efficace dans des souris modèles de DMD

Jusqu’à présent, la thérapie géniqueEnsemble d’approches thérapeutiques où une information génétique est transférée aux cellules, tissus ou organes d’un patient, dans le but de pallier un défaut génétique ou de fournir une fonction protectrice ou réparatrice. visant à apporter le gèneSéquence d’ADN constituant une unité d’information génétique. Un gène code une protéine assurant une fonction précise. Le gène contient des séquences codantes (exons) et des séquences non codantes (introns). de la dystrophineProtéine large du sarcolemme. La myopathie de Duchenne (DMD) est une maladie résultant d’une déficience du gène de la dystrophine. a surtout fait ses preuves en utilisant comme vecteurÉlément génétique capable de transporter le gène-médicament dans la cellule cible. Actuellement, les principaux vecteurs utilisés en thérapie génique sont dérivés de virus rendus inoffensifs. viral des adénovirus associés (AAV« adeno-associated virus » , ou virus adéno-associé est un petit virus à ADN simple brin. Il fait partie de la famille des Parvoviridae et appartient au genre des Dependovirus. La particule virale est constituée d’un brin d’ADN de polarité positive ou négative protégé par une capside. La taille moyenne d’une particule d’AAV et de 18 à 22 nm. Les AAV sont les seuls parvovirus non autonomes. Lorsqu’on emploie « rAAV » , il s’agit du virus AAV recombinant, c’est-à-dire qu’il a été modifié pour devenir un vecteur (et n’est donc plus virulent).). Si ces derniers présentent l’avantage de cibler principalement les muscles, ils ne peuvent cependant pas transporter le gène entier de la dystrophine. Trop grand, il doit être raccourci et code alors une micro ou mini-dystrophine.

Des chercheurs britanniques se sont intéressés à d’autres virusCe sont les plus petits micro-organismes vivants. Pour vivre et se multiplier, ils parasitent des cellules dont ils détournent à leur profit la machinerie. capables de transporter des grands gènes. Ils avaient déjà mis en évidence l’efficacité des spumavirus et des lentivirusFamille de retrovirus qui peut infecter une cellule au repos (en dehors de la division cellulaire). à transporter le gène entier de la dystrophine : l’expression de la dystrophine est restaurée in vitro« Dans le verre », expériences réalisées en laboratoire en dehors de l’organisme. dans des myoblastes atteints de myopathie de Duchenne (DMD) transduits. En revanche, l’administration directe de ces virus par injection intraveineuse in vivoDans le vivant, à l’intérieur de l’organisme. est limitée par le titre relativement faible atteint par ces vecteurs.

Cette équipe a poursuivi ses travaux et montré pour la première fois l’efficacité d’une greffe autologue de cellules de souris modèle de DMD préalablement corrigées par thérapie génique à l’aide d’un spumavirus transportant le gène entier de la dystrophine. L’injection intramusculaire de ces cellules a des souris mdx nude a ainsi permis :

• l’expression de la dystrophine entière dans les fibres musculaires,
• le recrutement de l’α-sarcoglycane, du γ-sarcoglycane et de la NO synthase à la membrane,
• la régénération des fibres musculaires des souris.

Cette approche pourrait concerner tous les patients atteints de DMD, quel que soit leur mutationModification soudaine et transmissible du matériel génétique. Elle peut être spontanée ou induite par des agents dits » mutagènes » (radiations, produits toxiques,…).. Sa voie d’administration (intramusculaire) réduit toutefois son potentiel d’utilisation au traitement local, de petits muscles.

Restoration of functional full-length dystrophin after intramuscular transplantation of Foamy Virus-transduced myoblasts. Meng J, Sweeney N, Doreste B, Muntoni F, McClure M, Morgan J. Hum Gene Ther. 2019 Dec.