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Titinopathies : la confrontation des données cliniques et génétiques permet de rendre des diagnostics de certitude plus facilement
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La titine est une protéineMacromolécule formée de l’enchaînement d’acides aminés, codée par un gène. Chaque protéine assure un rôle précis dans l’organisme. musculaire qui tire son nom de sa taille « titanesque ». Codée par le gèneSéquence d’ADN constituant une unité d’information génétique. Un gène code une protéine assurant une fonction précise. Le gène contient des séquences codantes (exons) et des séquences non codantes (introns). TTN, elle constitue l’armature essentielle de l’appareil contractile de la fibre musculaireCellules allongée dont la longueur peut atteindre plusieurs centimètres, spécialisée dans la contraction. et interagit avec de nombreuses autres protéines de ce compartiment cellulaire. Ce n’est que relativement récemment que des pathologies neuromusculaires, autrement dit les titinopathies, ont été associées à des anomalies du gène TTN. Ce gène de très grande taille était en effet peu accessible au diagnostic moléculaire jusqu’à l’avènement du séquençage à haut débit (NGS pour next-generation sequencing). Les titinopathies sont associées à une grande diversité de tableaux cliniques, allant de formes congénitales à des formes à révélation plus tardive.
Dans un article publié en septembre 2020, des cliniciens et des généticiens appartenant au consortium national « Titine » illustrent les difficultés d’interprétation des variants de séquence du gène TTN à partir de quatre casCas isolé. de myopathie congénitale non étiquetée. L’absence d’anticorpsprotéine fabriquée par le système immunitaire (en particulier les lymphocytes B) en réponse à l’introduction d’une molécule étrangère à l’organisme, à laquelle elle se lie étroitement, pour l’inactiver ou la marquer et permettre ainsi son élimination par l’organisme. utilisables en routine sur des coupes musculaires et la grande variabilité des phénotypes sont des freins majeurs à un diagnostic de certitude. C’est dire l’importance des tests fonctionnels (comme le Western-blot, réservé pour les cas les plus complexes) et de l’étude in silico des variants à partir des bases de données existantes, le tout associé à une analyse approfondie du phénotype. Les corrélations entre tous ces éléments, associées à des discussions entre experts, permettent le plus souvent de lever le doute.