Limites des études de l’exome entier : à propos d’une observation à mi-chemin entre syndrome myasthénique congénital et maladie mitochondriale

Les maladies neuromusculaires constituent un ensemble hétérogène tant au niveau clinique que génétique. Il arrive parfois que les frontières entre les ensembles nosologiques au sein desquels elles sont habituellement classées soient peu étanches, voire poreuses. On parle alors de chevauchement. De ce point de vue, des pathologies comme la myasthénie auto-immune, ou les syndromes myasthéniques congénitaux, et/ou les pathologies mitochondriales peuvent mimer les symptômes ou signes de beaucoup d’autres maladies neuromusculaires aboutissant ainsi à une longue errance diagnostique.

Dans un article publié en juin 2020, des chercheurs relatent l’observation d’un jeune patient, sans antécédents familiaux notables, chez qui le diagnostic de syndrome myasthénique congénital avait été initialement porté sur la base de données cliniques (ptosis, ophtalmoplégie et diplopie apparus à l’âge de six ans ; intolérance à l’effort, perte de poids), électrophysiologiques (positivité du jitter sur une étude en fibre unique mais sans réel décrément associé) et immunologiques (absence d’auto-anticorps). Les premières études génétiques, ciblant d’abord les gènes de syndromes myasthéniques congénitaux puis un panel de gènes plus large (exome entier), se sont avérées négatives. La biopsiePrélèvement d’un petit échantillon d’organe (muscle, peau,…) sous anesthésie locale le plus souvent, destiné à l’examen au microscope. musculaire, en mettant en évidence de nombreuses fibres négatives pour la cytochrome-oxydase (COX), a permis de réorienter la recherche du diagnostic vers la bonne voie. Une mutationModification soudaine et transmissible du matériel génétique. Elle peut être spontanée ou induite par des agents dits » mutagènes » (radiations, produits toxiques,…). (délétionPerte d’un fragment d’ADN (ou d’un gène). du gèneSéquence d’ADN constituant une unité d’information génétique. Un gène code une protéine assurant une fonction précise. Le gène contient des séquences codantes (exons) et des séquences non codantes (introns). MT-TY)) a en effet été identifiée au sein de l’ADNmacromolécule complexe, l’ADN est le support de l’hérédité (gènes). C’est le constituant des chromosomes. L’ADN est organisé en double hélice (deux brins complémentaires) et constitué de nucléotides de quatre types : adénine, guanine, cytosine et thymine. mitochondrial du patient. Cette observation rappelle une fois de plus les limites du séquençage à haut débit (NGS) conduit à l’échelle du seul exome.

A novel, pathogenic dinucleotide deletion in the mitochondrial MT-TY gene causing myasthenia-like features. Lim AZ, McMacken G, Rastelli F et al. Neuromuscul Disord . 2020 Aug; 30(8): 661–668. doi: 10.1016/j.nmd.2020.06.008