Le phénylbutyrate restaure la localisation de la dysferline et la réparation membranaire dans des modèles cellulaires et animaux de dysferlinopathies

Les mutations faux sens représentent 30 à 40% des anomalies responsables d’une dysferlinopathie. Elles donnent lieu à des dysferlines anormales, mal repliées et instables, pouvant se traduire par une absence de dysferline à la membrane plasmique en immunocytochimie« Technique de visualisation d’une protéine spécifique sur des coupes tissulaires (réalisées à partir d’une biopsie) en utilisant un anticorps spécifique de la protéine étudiée, qui va « accrocher » celle-ci et permettre de la repérer. ».

Une équipe internationale a mis au point une technique basée sur la cytométrie de flux permettant de mesurer la quantité de dysferline localisée à la membrane des cellules et évalué les effets du phénylbutyrate sur cette localisation.

• Sur 113 mutations faux-sens identifiées chez des personnes présentant un tableau de dysferlinopathie référencées dans le Registre de la Jain Foundation, 64 aboutissaient à une quantité de dysferline localisée à la membrane cellulaire inférieure à 25% du taux normal.
• Les cellules présentant ces 64 mutations faux-sens ont été traitées par de l’acide 4-phénylbutyrique (4-BPA) proposée comme molécule chaperone dans les maladies impliquant des protéines mal repliées. Pour 25 de ces mutations, cela a permis d’augmenter :
  • la production de dysferline à plus de 25 % de la normale ;
  • et, dans certains casCas isolé., la quantité de dysferline localisée à la membrane, sans que cela n’atteigne les niveaux d’une dysferline normale.
• L’administration de 4-PBA pendant 48 heures à des souris modèle de la mutationModification soudaine et transmissible du matériel génétique. Elle peut être spontanée ou induite par des agents dits » mutagènes » (radiations, produits toxiques,…). faux-sens humaine DYSF^L1341P restaure :
  • partiellement la localisation de la dysferline à la membrane et permet de retrouver une activité de réparation membranaire normale.

Des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer l’efficacité du 4-PBA sur des modèles animaux d’autres mutations de la dysferline humaine, ainsi que sur des cellules de personnes atteintes de dysferline.

4-Phenylbutyrate restores localization and membrane repair to human dysferlin mutations. Tominaga K, Tominaga N, Williams EO, Rufibach L, Schöwel V, Spuler S, Viswanathan M, Guarente LP. iScience. 2021 Dec 20;25(1):103667.

 

Voir aussi « Dysferlinopathies : sur la piste du phénylbutyrate »