La thérapie génique améliore la cardiomyopathie dans la Maladie de Danon : résultats d’un premier essai de phase I

Aux États-Unis, un essai de phase IAu cours d’un essai clinique de phase I un médicament dont l’intérêt thérapeutique a été montré sur des modèles animaux et/ou cellulaires (essais précliniques) est administré pour la première fois à un petit groupe de volontaires sains, plus rarement à des malades, afin d’évaluer leur tolérance à la substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement est-il absorbé et éliminé ? Comment se fait sa répartition dans les organes ? Est-il toxique et à quelles doses ? Existe-t-il des effets secondaires ?). a évalué dans la maladie de Danon la sécurité et l’efficacité d’une thérapie géniqueEnsemble d’approches thérapeutiques où une information génétique est transférée aux cellules, tissus ou organes d’un patient, dans le but de pallier un défaut génétique ou de fournir une fonction protectrice ou réparatrice., le RP-A501, consistant à injecter par voie intraveineuse un virusCe sont les plus petits micro-organismes vivants. Pour vivre et se multiplier, ils parasitent des cellules dont ils détournent à leur profit la machinerie. adéno-associé recombinant de sérotypeVoir souche virale. 9 contenant le transgène LAMP2B au cours d’un suivi allant de 2 à 4,5 ans. Il a inclus sept patients de sexe masculin (deux âgés de 11 et 14 ans et cinq de 15 ans à 21 ans) qui ont été prétraités par immunomodulateur. Tous présentaient une insuffisance cardiaque à l’inclusion, classée NYHA II.

Concernant les effets indésirables :

• La plupart étaient légers à modérés, non liés à la thérapie génique et ceux qui étaient plus graves n’ont pas entraîné de séquelles.
• Plusieurs effets indésirables graves ont été rapportés chez le seul patient à présenter une fraction d’éjection ventriculaire gauche réduite à l’inclusion (il était alors âgé de 21 ans) et qui avait reçu une dose élevée du traitement (1,1×10¹⁴ copies de génomeEnsemble des caractères héréditaires contenu dans l’ADN. par kg).
• Il a bénéficié d’une transplantation cardiaque 5 mois après le traitement par RP-A501 en raison de la progression de la cardiomyopathie et son état clinique était stabilisé 3 ans après.

Concernant les résultats d’efficacité :

• Après un suivi de 4,5 ans, tous les patients présentaient un état stable.
• L’efficacité clinique de RP-A501, évaluée à l’aide de biomarqueurs cardiaques, de l’imagerie cardiaque et de l’amélioration des symptômes, a été mise en évidence chez les six patients qui présentaient une fraction d’éjection du ventricule gauche normale à l’inclusion.
• Aucun signe de progression de l’insuffisance cardiaque n’a été retrouvé chez ces patients (amélioration de la classe NYHA et des scores KCCQ-12), les plus âgés ayant 24 ans à la fin du suivi.
• L’expression de la protéineMacromolécule formée de l’enchaînement d’acides aminés, codée par un gène. Chaque protéine assure un rôle précis dans l’organisme. LAMP2 a pu être observée dans les cardiomyocytesCellules musculaires cardiaques. chez l’ensemble des patients à un an.

Sur la base de ces résultats, un essai de phase II a pu être mis en place. Il vise à évaluer une dose de 6,7×10¹³ copies de génome par kg chez 12 patients masculins âgés de 8 ans ou plus aux États-Unis, en Allemagne, en Italie et au Royaume-Uni.

Phase 1 Study of AAV9.LAMP2B Gene Therapy in Danon Disease. Greenberg B, Taylor M, Adler E et al. N Engl J Med. 2024 Nov.

 

Voir aussi « Maladie de Danon : des premiers résultats positifs pour la thérapie génique »