De nouvelles approches thérapeutiques dans la FSH plus ou moins prometteuses

La myopathie facio-scapulo-humérale (FSH) se traduit par une atteinte progressive des muscles du visage, des fixateurs de l’omoplate, des muscles du tronc et des muscles releveurs de pieds. On en distingue deux types, la FSH1 (95% des casCas isolé.) et la FSH2 (5% des cas). Dans les deux types, le gèneSéquence d’ADN constituant une unité d’information génétique. Un gène code une protéine assurant une fonction précise. Le gène contient des séquences codantes (exons) et des séquences non codantes (introns). DUX4 est anormalement exprimé. Il code le facteur de transcriptionTransfert de l’information génétique d’un gène à partir d’une molécule d’ADN en ARN messager (transcrit). DUX4 qui participe, en activant en cascade d’autres gènes, à la destruction des fibres musculaires.

Dans deux articles publiés en octobre et en décembre 2020, l’équipe de J. Dumonceaux (University College London à Londres) a publié les résultats d’approches cherchant à inhiber le gène DUX4 ou à piéger la protéineMacromolécule formée de l’enchaînement d’acides aminés, codée par un gène. Chaque protéine assure un rôle précis dans l’organisme. DUX4.

Dans le premier cas, elle a utilisé une approche de « gene editing » avec des TALENs ou avec le système CRISPR/Cas 9 ciblant le signal de polyadénylation du gène DUX4. Si cette approche a bien permis d’éliminer le signal de polyadénylation du gène, elle n’a en revanche pas permis d’empêcher la production de l’ARN messagerbrin d’ARN qui sort du noyau de la cellule pour aller dans le cytoplasme où il sert de matrice à la synthèse d’une protéine. de DUX4.

Dans l’autre article, l’équipe de J. Dumonceaux rapporte la preuve de principe de la faisabilité d’une stratégie visant à leurrer le facteur de transcription DUX4, des travaux présentés lors du Congrès Myology organisé par l’AFM-Téléthon en 2019. La transfection de « leurres » dans des myotubes atteints de FSH ou des souris modèles de FSH a permis de piéger la protéine DUX4 et de réduire l’expression des gènes activés par DUX4.

A Deoxyribonucleic Acid Decoy Trapping DUX4 for the Treatment of Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy. V Mariot, RJoubert, ACMarsollier et al. Mol Ther Nucleic Acids. 2020 (Oct).22:1191-1199.

 

Gene Editing Targeting the DUX4 Polyadenylation Signal: A Therapy for FSHD? R Joubert, V Mariot, M Charpentier et al. J Pers Med. 2020 (Dec).11(1):E7.