Efficience de la transduction de sérotypes AAV après injection locale

L’équipe Orchestration cellulaire et moléculaire en régénération musculaire, pendant le vieillissement et en pathologies du Centre de recherche en myologie de l’institut co-dirigée par Capucine Trollet et Vincent Mouly vient de publier un article portant sur l’efficience de transduction de différents sérotypes d’AAV« adeno-associated virus » , ou virus adéno-associé est un petit virus à ADN simple brin. Il fait partie de la famille des Parvoviridae et appartient au genre des Dependovirus. La particule virale est constituée d’un brin d’ADN de polarité positive ou négative protégé par une capside. La taille moyenne d’une particule d’AAV et de 18 à 22 nm. Les AAV sont les seuls parvovirus non autonomes. Lorsqu’on emploie « rAAV » , il s’agit du virus AAV recombinant, c’est-à-dire qu’il a été modifié pour devenir un vecteur (et n’est donc plus virulent). après une injection locale intramusculaire. Entretien avec Capucine Trollet qui a dirigé ces travaux.

Pourquoi vous êtes-vous attachée à montrer les différences d’efficience entre les sérotypes d’AAV ?

Notre objectif était de comparer les sérotypes d’AAV après une injection locale intramusculaire (contrairement à une injection systémique) chez la souris et chez l’homme. Il est largement décrit dans la littérature que les AAV8 et AAV9 sont très efficaces dans le muscle mais par une injection systémique et chez la souris. Nous voulions voir ce qu’il en était après une injection directe et chez l’homme.
Nous travaillons depuis 2 ans à la mise en place d’un modèle de xénogreffe de muscle humain chez la souris immunodéficiente (grâce à des financements de la Fondation de l’avenir, de la Fondation pour la Recherche Médicale et grâce à une collaboration étroite avec MyoBank). Ce modèle – initialement décrit par Terry Partridge et Katherine Wagner – nous permet d’avoir un fragment de muscle humain « in vivo » pour étudier sa régénération et pour tester des thérapies. Une des grandes nouveautés dans cet article est que nous avons combiné le modèle de xénogreffe à une injection AAV. Nous avons pu ainsi tester « in vivo » dans un contexte humain les sérotypes AAV8 et AAV9.

Quelles conclusions tirez-vous de ces travaux ?

Dans notre article nous montrons que dans la xénogreffe, les AAV8 et AAV9 ont une efficacité similaire et la fibrose musculaire n’empêche pas la transduction des fibres musculaires.
Nous développons depuis plusieurs années une approche de thérapie géniqueEnsemble d’approches thérapeutiques où une information génétique est transférée aux cellules, tissus ou organes d’un patient, dans le but de pallier un défaut génétique ou de fournir une fonction protectrice ou réparatrice. virale pour la myopathie oculopharyngée (OPMD) par extinction/remplacement de PABPN1 (Malerba, Klein et al Nature Comm 2017). L’objectif de cette stratégie serait une injection locale de vecteurs AAV9 dans les muscles du pharynx. Nous savons que ces muscles sont très fibrotiques. Nos résultats sont donc rassurants de ce point de vue.

De quelle façon ces résultats peuvent-ils être utiles pour influencer les protocoles thérapeutiques des maladies neuromusculaires ou autres ?

Sans réellement influencer de futurs protocoles, ces résultats confortent les résultats obtenus par injection systémique sur l’efficacité des sérotypes et décrivent pour la première fois le comportement de ces vecteurs dans un muscle « humain ».

Quelles seront les prochaines étapes ?

Le modèle de xénogreffe nous permet de tester des stratégies thérapeutiques dans un contexte humain. Les prochaines étapes seront de tester d’autres vecteurs et d’autres stratégies thérapeutiques avec un intérêt particulier pour le ciblage de la fibrose musculaire et l’amélioration de la régénération musculaire.

Transduction efficiency of AAV serotypes after local injection in mouse and human skeletal muscle. Muraine L, Bensalah M, Dhiab J, Cordova G, Arandel L, Marhic A, Chapart M, Vasseur S, Benkhelifa-Ziyyat S, Bigot A, Butler-Browne G, Mouly V, Negroni E, Trollet C. Hum Gene Ther. 2019 Dec 27. doi: 10.1089/hum.2019.173. [Epub ahead of print]