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SLA : le thymus à la fois cible et facteur de maintien de la physiopathologie de la maladie
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Julia Pereira Lemos, chercheuse dans l’équipe Biothérapie des maladies du motoneurone (SLA & SMA) au Centre de Recherche en Myologie de l’Institut, vient de publier un article* dans la revue Brain Behav Immun Health portant sur le rôle du thymus dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA).
Dans quel contexte avez-vous mené cette recherche et quels en étaient les principaux objectifs ?
Cette recherche a été menée dans un contexte où l’on reconnaît de plus en plus que la SLA n’est pas seulement une maladie neurodégénérative, mais qu’elle implique également des interactions complexes entre les systèmes nerveux et immunitaire**. Bien que les cellules T régulatrices (Treg) aient été associées à la neuroprotection et à la progression de la SLA, on ne savait pas encore si certaines de ces altérations immunitaires pouvaient trouver leur origine au niveau du thymus, où les cellules T se différencient et où les Treg sont générées.
Notre objectif principal était de déterminer si la progression de la SLA était associée à des altérations de la structure et de la fonction thymiques, en mettant particulièrement l’accent sur le développement des lymphocytes TType de globules blancs spécialisés dans certaines réactions immunitaires. Il existe plusieurs types de lymphocytes T (lymphocytes T3, T4, T8, lymphocytes suppresseurs…), chacun répondant à des besoins spécifiques. Les lymphocytes T ne secrètent pas d’anticorps. ainsi que sur la génération et la fonction des Treg. Plus précisément, nous avons cherché à caractériser les modifications du microenvironnement thymique, de la différenciation des thymocytes, ainsi que du développement et de la fonction des Treg tout au long de la progression de la maladie.
La publication de ces travaux revêt une importance particulière, car ils constituent le fruit d’un projet de recherche que nous avons mené ensemble, et je suis très reconnaissante d’avoir eu l’occasion de mener à bien ces travaux au sein du groupe de Piera.
Quelles méthodes avez-vous utilisées et quels résultats avez-vous obtenus ?
Nous avons utilisé un modèle murin transgénique de la SLA (SOD1-G93A ), en comparant des souris mutantes à des souris témoins de type sauvage du même âge, à différents stades de progression de la maladie : 30 et 60 jours (phase présymptomatique), 90 jours (apparition de la maladie) et 120 jours (phase avancée de la maladie). Nous avons combiné plusieurs approches complémentaires, notamment la cytométrie en flux, l’immunofluorescenceTechnique de visualisation d’une protéine spécifique sur des coupes tissulaires (réalisées à partir d’une biopsie) en utilisant un anticorps spécifique de cette protéine, sur lequel est fixé une substance fluorescente. et l’analyse spatiale, le western blotTransfert de protéines à partir d’un gel vers une membrane souple (nitrocellulose ou nylon) après séparation par électrophorèse. Cette technique est utilisée pour identifier une protéine., l’hybridation in situ, la quantification des TREC par qPCR, des tests d’apoptose, ainsi que des tests in vitro« Dans le verre », expériences réalisées en laboratoire en dehors de l’organisme. de différenciation et de suppression des Treg.
Au stade avancé de la SLA, nous avons observé une atrophiediminution de volume d’un organe ou d’un tissu, due à des lésions anatomiques variables. thymique marquée, avec une réduction d’environ 24 % du poids relatif du thymus et une diminution de 40 % du nombre total de thymocytes chez les souris mâles mSOD1. On a également constaté une diminution du nombre de thymocytes doublement positifs, de cellules CD4 simplement positives, de progéniteurs de Treg et de Treg matures. Il est intéressant de noter que l’expression de Foxp3 elle-même était préservée, ce qui suggère que le problème principal ne résidait pas simplement dans la perte du programme transcriptionnel des Treg, mais dans une réduction de leur génération et de leur maintien.
Nous avons également constaté des altérations importantes au niveau du compartiment épithélial thymique, notamment une diminution du nombre de cellules épithélialesCellules tapissant la surface des cavités internes de l’organisme (par ex tube digestif). thymiques corticales et médullaires, et en particulier des cellules épithéliales médullaires matures. De plus, les Treg présentaient une localisation anormale, se trouvant à des distances plus importantes des cellules épithéliales médullaires et parfois dans les régions corticales. Ce phénomène s’accompagnait d’une augmentation de l’apoptose et d’une altération de la différenciation et de la fonction suppressive des Treg in vitro.
Enfin, l’analyse TREC a mis en évidence des altérations du développement des thymocytes, notamment au moment de la transition vers le stade doublement positif, tandis que le nombre de Treg était également réduit dans les tissus lymphoïdes périphériques, en particulier dans les ganglions lymphatiques drainant les membres postérieurs affectés.
Quelles conclusions en avez-vous tirées ?
La principale conclusion est que le thymus lui-même est affecté au cours de la progression de la SLA et pourrait constituer un élément actif de la physiopathologie de cette maladie, plutôt que de se contenter de refléter des altérations immunitaires périphériques.
Nos résultats suggèrent que la progression de la maladie est associée à une atrophie thymique, à des altérations du microenvironnement épithélial thymique, à une altération du développement des thymocytes, à une localisation anormale des Treg, ainsi qu’à une diminution de la différenciation et de la capacité suppressive des Treg. Ces changements pourraient réduire la production et la qualité fonctionnelle des lymphocytesC’est une catégorie de globules blancs. Ces petites cellules au noyau arrondi et volumineux sont impliquées dans les aspects spécifiques des réactions immunitaires. Il existe deux catégories de lymphocytes les lymphocytes B (qui secrètent les anticorps) et les lymphocytes T. T immunorégulateurs et contribuer ainsi au déséquilibre immunitaire et à la neuroinflammation associés à la SLA.
Dans l’ensemble, ces données viennent étayer un modèle dans lequel le thymus participe à un processus neuro-immunitaire bidirectionnel : à mesure que la SLA progresse, le dysfonctionnement thymique pourrait contribuer à une dérégulation immunitaire périphérique, qui à son tour pourrait renforcer la neuroinflammation et la dégénérescence des motoneurones. Il est important de noter que cela n’établit pas que le dysfonctionnement thymique soit la cause initiale de la SLA, mais cela identifie le thymus comme une composante de la maladie jusqu’alors sous-estimée.
Quelles sont les perspectives d’avenir ?
L’une des principales perspectives consiste à étudier, sur le plan mécanistique, comment la SLA affecte la fonction thymique. Par exemple, nos résultats soulèvent la question de savoir si des altérations de la signalisation IL-2/TGF-β, de la costimulation CD28, de l’organisation de la matrice extracellulaireRéseau complexe de protéines et d’hydrates de carbone qui comble les espaces entre les cellules, assurant leur cohésion au sein d’un tissu, et qui joue le rôle de réservoir pour de nombreux facteurs contrôlant la croissance et la différenciation cellulaire, de la signalisation des intégrines ou de la communication neuro-immune entre le SNC et le thymus contribuent aux anomalies observées. Ces mécanismes devront faire l’objet d’études expérimentales plus approfondies.
D’un point de vue translationnel, le thymus pourrait potentiellement devenir une cible pour des approches visant à restaurer la génération et la fonction des Treg et à rétablir l’homéostasie immunitaire. De futures études devraient déterminer si la restauration de la fonction thymique et des Treg peut influencer la neuroinflammation et la progression de la maladie, et si des marqueurs de la fonction thymique ou des signatures immunitaires pourraient aider à identifier les stades de la maladie ou des sous-groupes de patients.
Plus largement, l’objectif n’est pas nécessairement de remplacer les traitements existants contre la SLA, mais de combiner des traitements neuroprotecteurs établis avec des approches ciblant la dérégulation immunitaire, guidées, dans la mesure du possible, par des biomarqueurs et des signatures génétiques immunitaires.
Andrew Ho : « Ces travaux apportent des éclairages essentiels au projet du MRC (GIANT), qui part du principe que la correction d’un défaut génétique ne suffit pas à elle seule à restaurer un tissu sain, et que le tissu hôte n’est jamais un simple récepteur passif du traitement. En identifiant le thymus comme un organe activement compromis au cours de la progression de la SLA, caractérisé par une dégradation du soutien épithélial et une altération de la génération et de la fonction suppressive des cellules T régulatrices (Treg), l’étude montre que la capacité immunorégulatrice n’est pas constante mais varie en fonction du stade de la maladie. GIANT s’appuie sur ces résultats en intégrant le contexte immunitaire dans la conception de la stratégie thérapeutique, dans le but d’obtenir une expression transgénique durable et efficace à des doses réduites. «
** Le projet a été initialement conçu par Wilson Savino (un chercheur brésilien travaillant à la Fondation Oswaldo Cruz (Rio de Janeiro)), dont l’expertise en biologie du thymus et en interactions neuro-immunes a fourni des bases conceptuelles importantes à l’étude. J’ai ensuite eu l’occasion de mener cette recherche au sein du groupe de la Dre Piera Smeriglio, où j’ai développé le projet et étudié la relation entre la fonction thymique et la dérégulation immunitaire dans la SLA.
