La modulation du pool de cellules satellites musculaires (MuSC) par le GDF5 : un bénéfice thérapeutique potentiel pour la DMD

Des chercheurs du Centre de Recherche en Myologie* de l’Institut ont mis en évidence les bénéfices du traitement par le facteur de croissance et de différenciation 5 (GDF5) dans le modèle murin mdx de la dystrophie musculaireAtteinte musculaire caractérisée par une fonte et un affaiblissement progressifs de certains groupes de muscles. de Duchenne (DMD).

Leurs travaux montrent que la surexpression de GDF5 dans le muscle améliore significativement son organisation histologique, réduit l’inflammationRéaction non spécifique suscitée par un agent pathogène. et stimule les capacités de régénération, avec notamment l’apparition de nouvelles fibres musculaires. Les chercheurs ont également identifié les cellules satellitesCellules capables, dans certaines conditions, de se multiplier et de reformer des fibres musculaires. Elles sont à la base de la régénération qui s’effectue normalement après une destruction du muscle (traumatisme, infection, …). musculaires (MuSC) comme une cible majeure du GDF5. Celui-ci stimule leur prolifération tout en retardant leur différenciation myogénique et leur fusion, excessives dans DMD, permettant un maintien du réservoir de cellules progénitrices nécessaire à la régénération musculaire.

Fait particulièrement marquant, l’association du GDF5 à une thérapie géniqueEnsemble d’approches thérapeutiques où une information génétique est transférée aux cellules, tissus ou organes d’un patient, dans le but de pallier un défaut génétique ou de fournir une fonction protectrice ou réparatrice. par microdystrophine délivrée par vecteurÉlément génétique capable de transporter le gène-médicament dans la cellule cible. Actuellement, les principaux vecteurs utilisés en thérapie génique sont dérivés de virus rendus inoffensifs. AAV« adeno-associated virus » , ou virus adéno-associé est un petit virus à ADN simple brin. Il fait partie de la famille des Parvoviridae et appartient au genre des Dependovirus. La particule virale est constituée d’un brin d’ADN de polarité positive ou négative protégé par une capside. La taille moyenne d’une particule d’AAV et de 18 à 22 nm. Les AAV sont les seuls parvovirus non autonomes. Lorsqu’on emploie « rAAV » , il s’agit du virus AAV recombinant, c’est-à-dire qu’il a été modifié pour devenir un vecteur (et n’est donc plus virulent). renforce encore la réponse thérapeutique : elle augmente la proportion de petites fibres exprimant la microdystrophine par rapport à la thérapie génique seule.

Ces résultats identifient ainsi le GDF5 comme un modulateur prometteur de la physiopathologie de la DMD et ouvrent une nouvelle voie pour optimiser les approches de thérapie génique. Ils constituent la première démonstration d’un effet additif entre une intervention basée sur le GDF5 et une thérapie génique par microdystrophine utilisant un vecteur AAV.

* Equipe Maintien de la masse et de la fonction musculaires – optimisation des thérapies géniques basée sur l’AAV (MOOVE) dirigée par France Pietri-Rouxel au Centre de Recherche en Myologie de l’Institut.