Identification d’un nouveau mécanisme sous-jacent à la pathologie musculaire dans la DM1

Des chercheurs de l’équipe Repeat Expansions & Myotonic Dystrophy (REDs) du Centre de Recherche en Myologie de l’Institut, dont les travaux sont centrés sur la Dystrophie Myotonique de type 1 (DM1 ou maladie de Steinert), viennent de publier un article dans Nature Communications, en collaboration avec des équipes internationales*, mettant en évidence un mécanisme de fusion de cellules souches du muscle avec les fibres musculaires existantes et permettant notamment d’apporter un nouvel éclairage sur l’origine des noyaux centraux fréquemment observés dans les muscles de patients. Entretien avec Frédérique Rau et Denis Furling qui ont dirigé les travaux.

Dans quel contexte avez-vous réalisé ces travaux et quel en était l’objectif ?

La maladie de Steinert, l’une des maladies neuromusculaires les plus courantes chez l’adulte, est due à une expansion anormale de répétitions CTG dans le gèneSéquence d’ADN constituant une unité d’information génétique. Un gène code une protéine assurant une fonction précise. Le gène contient des séquences codantes (exons) et des séquences non codantes (introns). DMPK. Cette anomalie entraine notamment  la perte de fonction des protéines MBNL qui jouent un rôle essentiel dans la maturation des ARNmacromolécule constituée d’une seule chaîne de nucléotides (simple brin) résultant de la transcription (copie) de l’ADN.. Dans les muscles squelettiquesVoir muscles striés. atteints de DM1, on observe fréquemment des noyaux situés au centre des fibres musculaires, alors qu’ils se trouvent habituellement en périphérie. Ces noyaux centraux sont généralement associé à un processus de dégénération/régénération musculaire, pourtant dans la DM1, leur accumulation est observée malgré des signes relativement limités de nécrose des fibres et d’inflammationRéaction non spécifique suscitée par un agent pathogène..

Quelles méthodes avez-vous utilisées et quels résultats avez-vous obtenus ?

Nous avons combiné le séquençage d’ARN mononucléaire (snRNA-seq) à à partir de biopsies musculaires de patients avec l’étude d’un modèle murin dans lequel les protéines  MBNL sont spécifiquement déplétées dans les fibres musculaires matures.

L’analyse transcriptomique des noyaux individuels issus des muscles humains atteints de DM1 a mis en évidence une augmentation des cellules souches musculaires activées et des populations myonucléaires présentant des profils transcriptionnels intermédiaires. Ces populations se caractérisent notamment  par une expression élevée de DMPK et la présence de marqueurs associés aux cellules souches musculaires, suggérant l’existence de noyaux présentant des caractéristiques immatures.  

Chez la souris adulte, la dépletion spécifique des protéines  MBNL dans les  fibres musculaires matures a reproduit les principales caractéristiques de la DM1 : myotonieLa myotonie est un défaut de relâchement de la fibre musculaire : après une contraction, le muscle ne revient pas rapidement à son état de repos initial. Ce phénomène donne une sensation de raideur due à une lenteur du relâchement du muscle après sa contraction. Il a tendance à s’améliorer avec la répétition du mouvement. La myotonie n’est en général pas douloureuse (à la différence d’une crampe par exemple), mais peut être gênante pour certains gestes de la vie courante (ouvrir un pot de confiture, visser ou dévisser une ampoule, manipuler certains objets…). Lors d’un examen clinique le médecin peut la provoquer par une percussion de la partie charnue du muscle avec un marteau à réflexe., diminution de la force spécifique, anomalies de l’épissage alternatif, et présence de noyaux centraux. L’analyse des noyaux par snRNAseq  a également révélé l’apparition de populations nucléaires immatures. Les résulats indiquent que ces populations proviennent en partie de l’activation et de la fusion des cellules souches musculaires avec les fibres existantes en l’absence de signes majeurs de nécrose. 

Qu’en avez-vous déduit ?

Ces résultats mettent en évidence un processus actif de remodelage musculaire dans la DM1. La perte de fonction des protéines MBNL dans les fibres musculaires favorise notamment l’activation des cellules souches musculaires et leur fusion avec les fibres existantes, contribuant ainsi à l’accumulation de noyaux centraux. 

Quelles sont les perspectives envisagées pour la suite ? 

La prochaine étape sera de mieux comprendre la contribution de l’expansion anormale de répétitions CTG aux anomalies musculaires observées dans la DM1, dont le remodelage du muscle qui lieu au cours de la progression  de la maladie et l’accrétion de nouveaux noyaux dans les fibres musculaires. Il sera essentiel de distinguer les effets liés à la mutationModification soudaine et transmissible du matériel génétique. Elle peut être spontanée ou induite par des agents dits » mutagènes » (radiations, produits toxiques,…). elle-même de ceux résultant de la perte de fonction des protéines MBNL afin de mieux caractériser les mécanismes moléculaires du remodelage musculaire de cette maladie. 

*Les travaux ont été menés avec des chercheurs de l’Institut Friedrich Baur / Service de neurologie, LMU Klinikum de Munich et du Centre national de neurologie et de psychiatrie de Tokyo, en collaboration avec d’autres institutions.