Calpaïnopathie : développement d’une thérapie génique

La calpaïnopathie (également appelée LGMD2A, ou LGMDR1) est l’une des myopathie des ceintures les plus fréquentes. Elle touche moins de 10 personnes sur 100 000 et se caractérise par une faiblesse musculaire progressive au niveau du bassin (ceinture pelvienne) et des épaules (ceinture scapulaire).

Depuis plusieurs années, des chercheurs de Généthon travaillent à la conception d’une thérapie géniqueEnsemble d’approches thérapeutiques où une information génétique est transférée aux cellules, tissus ou organes d’un patient, dans le but de pallier un défaut génétique ou de fournir une fonction protectrice ou réparatrice. capable de compenser chez les personnes malades l’absence de calpaïne 3, une protéineMacromolécule formée de l’enchaînement d’acides aminés, codée par un gène. Chaque protéine assure un rôle précis dans l’organisme. essentielle aux muscles squelettiquesVoir muscles striés.. C’est désormais chose faite avec l’identification d’un mécanisme expliquant comment l’activité de la calpaïne 3 est régulée de manière différente dans le coeur et dans les muscles squelettiques.

Lors de précédents travaux, l’équipe avait mis au point des vecteurs de thérapie génique efficaces pour restaurer l’expression de la calpaïne 3 dans les muscles. Cependant, ils avaient observé que lorsque cette protéine, normalement présente uniquement dans les muscles squelettiques, s’exprimait également dans le coeur, elle pouvait devenir toxique. Lever l’obstacle de cette cardiotoxicité était donc un enjeu majeur pour la poursuite des travaux.

En parallèle du développement de nouveaux vecteurs, l’équipe s’est attachée à comprendre les mécanismes responsables de la toxicité. Elle a identifié un mécanisme expliquant comment l’activité de la calpaïne 3 est régulée dans le muscle squelettique. Une région particulière de la titine, une protéine impliquée dans l’élasticité du muscle, sur laquelle s’accroche la calpaïne 3, joue un rôle inhibiteur de l’activité enzymatique. Elle a également montré les différences de régulation dans le coeur chez l’homme et l’animal.

Cette découverte participe à la conception de produits de thérapie génique permettant d’exprimer la calpaïne 3 uniquement dans les muscles squelettiques et éviter une éventuelle toxicité du traitement pour le coeur.

Titin splicing regulates cardiotoxicity associated with calpain 3 gene therapy for limb-girdle muscular dystrophy type 2A. Lostal W, Roudaut C, Faivre M, Charton K, Suel L, Bourg N, Best H, Smith JE, Gohlke J, Corre G, Li X, Elbeck Z, Knöll R, Deschamps JY, Granzier H, Richard I. Sci Transl Med. 2019 Nov 27;11(520). pii: eaat6072. doi: 10.1126/scitranslmed.aat6072.