Le zilucoplan obtient des résultats positifs dans la myasthénie généralisée modérée à sévère avec auto-anticorps anti-RACh

Le traitement médicamenteux de la myasthénie auto-immune repose sur les anticholinestérasiques, les corticoïdes et les immunosuppresseurs, avec cependant des formes réfractaires. Une nouvelle approche thérapeutique, plus ciblée, consiste à inhiber la fraction 5 du complément (C5). Les auto-anticorps anti-récepteurs à l’acétylcholineNeurotransmetteur des synapses motrices qui, dans le cas de la jonction neuro-musculaire, se lie à un récepteur de type nicotinique permettant ainsi la contraction musculaire. (RACh), produits par la majorité des patients atteints d’une forme généralisée de myasthénie, activent le complément. Cette activation conduit à la formation de complexes d’attaque membranaire (CAM) composés des fractions 5 à 9 du complément. Or le CAM serait délétère pour la jonction neuromusculaire. Trois anti-C5 sont développés dans la myasthénie : le zilucoplan (ou RA101495), l’éculizumab et le ravulizumab.

Une efficacité plus importante et plus rapide à 0,3 mg/kg
Vingt-cinq centres investigateurs aux Etats-Unis et au Canada ont mené, à partir de fin 2017, un essai clinique de phase II randomisé en double aveugle, pour évaluer la tolérance, la sécurité et l’efficacité du zilucoplan contre placeboLe placebo est un produit dont la présentation est identique à celle d’un médicament, mais qui ne contient pas de principe actif. Dans un essai clinique, un placebo est utilisé pour mesurer l’action réelle du médicament testé, en comparant les effets du médicament testé contenant le principe actif et ceux du placebo.. Il a inclus 44 participants atteints de myasthénie auto-immune généralisée modérée à sévère avec auto-anticorps anti-RACh, âgés de 18 à 85 ans. Au terme de 12 semaines d’une auto-injection quotidienne, le zilucoplan a entrainé :
•        à la dose de 0,3 mg/kg, une amélioration rapide et significative sur les plans statistique et clinique du score Quantitative Myasthenia Gravis ou QMG, critère principal de l’essai (-6 points, versus -3,2 points pour le placebo) et du score Myasthenia Gravis-Activities of Daily Living ou MG-ADL (-3,4 points, versus -1,1 point) ;
•        une amélioration des scores QMG et MG-ADL significative mais moins marquée et plus tardive (après 4 semaines au lieu de 1 pour le score QMG), à la dose de 0,1 mg/kg ;
•        un moindre recours à un traitement complémentaire par immunoglobulinesProtéines qui ont une activité anticorps elles jouent un rôle essentiel dans la défense de l’organisme contre les agressions. IV ou échanges plasmatiques, prévu par le protocole de l’essai en casCas isolé. d’aggravation et qui a été nécessaire pour 20% des participants du groupe placebo, 7% de ceux du groupe traité par 0,1 mg/kg de zilucoplan et aucun des patients traités par 0,3 mg/kg de zilucoplan ;

Les profils de tolérance et de sécurité du zilucoplan sont jugés favorables par les investigateurs. Un essai de phase IIIAu cours d’un essai clinique de phase III, un médicament, pour lequel on a déterminé lors d’essais antérieurs l’innocuité et le dosage optimum (essais de phase I et II), est administré à un grand groupe de malades, sur une longue durée, dans le but d’évaluer son efficacité thérapeutique en la comparant à celle d’un traitement de référence ou un placebo. Il permet aussi de mettre en évidence les interactions indésirables et les effets secondaires du traitement à moyen terme. Au terme de cet essai, le médicament peut obtenir une autorisation de mise sur le marché. multicentrique nommé RAISE a débuté en octobre 2019 afin d’évaluer le zilucoplan à la dose de 0,3 mg/kg sur une plus large population (139 participants prévus). Il sera suivi d’une extension en ouvert (essai RAISE-XT) d’une durée de trois ans.
A noter que le zilucoplan est également évalué dans la myosite nécrosante auto-immune.

Clinical effects of the self-administered subcutaneous complement inhibitor zilucoplan in patients with moderate to severe generalized myasthenia gravis: results of a phase 2 randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter clinical trial. Howard JF Jr, Nowak RJ, Wolfe GI et al. JAMA Neurol. 2020 February