DMD : une équipe de l’institut développe une approche combinée saut d’exon classique-thérapie génique

Parmi les approches thérapeutiques développées dans la dystrophie musculaireAtteinte musculaire caractérisée par une fonte et un affaiblissement progressifs de certains groupes de muscles. de Duchenne, plusieurs techniques de saut d’exonLe saut d’exon est une technique de « chirurgie du gène « qui a pour objectif de rétablir un » bon » cadre de lecture en éliminant un ou plusieurs exons porteurs de l’anomalie. La protéine produite est plus courte mais fonctionnelle. sont à l’étude, en particulier les oligonucléotides anti-sens et la thérapie génique-AAV U7.  L’équipe de France Piétri-Rouxel (Sorbonne Université – INSERM/Institut de myologie) vient de publier, dans la revue Molecular Therapy, des résultats démontrant l’intérêt de les combiner pour optimiser la stratégie de saut d’exonPartie codante de l’ADN au sein d’un gène.. Car utilisées individuellement chez la souris modèle de myopathie de Duchenne, ces techniques montrent certaines limites, comme le déclin rapide de leurs effets. 

L’équipe de France Piétri-Rouxel a eu l’idée de les associer pour gagner en efficacité. Pour tester cette hypothèse, elle a utilisé des souris modèles de Dystrophie musculaire de Duchenne sévère, qui ne survivent pas plus de quelques semaines sans traitement. Les chercheurs ont effectué chez ces souris, après la naissance, trois injections d’oligonucléotides antisens de dernière génération (les PPMO – oligonucléotides antisens morpholino liés à un peptide) suivies, trois semaines plus tard, de l’injection d’une thérapie géniqueEnsemble d’approches thérapeutiques où une information génétique est transférée aux cellules, tissus ou organes d’un patient, dans le but de pallier un défaut génétique ou de fournir une fonction protectrice ou réparatrice. AAV-U7 qui permet à la molécule de saut d’exon d’être fabriquée dans le muscle pour agir. 

Les résultats publiés dans la revue Molecular Therapy – Methods & Clinical Development montrent que ce traitement s’avère particulièrement efficace. Les chercheurs ont observé :

• une augmentation de la survie des souris traitées inégalée à ce jour (52 semaines au lieu de 7 sans traitement) ;
• une amélioration de la force des muscles squelettiques ;
• une préservation durable du diaphragme et du cœur ;
• un muscle préservé de la fibrose et de l’inflammationRéaction non spécifique suscitée par un agent pathogène..

Si le traitement doit encore être optimisé pour en prolonger les effets, l’équipe de chercheurs approfondit l’étude de cette combinaison innovante dans la perspective d’un essai cliniqueProtocole thérapeutique réalisé sur des patients pour les essais de nouveaux médicaments en thérapie génique (dans notre contexte).. 

Combined Treatment with Peptide-Conjugated Phosphorodiamidate Morpholino Oligomer-PPMO and AAV-U7 Rescues the Severe DMD Phenotype in Mice, Forand Anne, Muchir Antoine, Mougenot Nathalie, Sevoz-Couche Caroline, Peccate Cécile, Lemaitre Mégane, Izabelle Charlotte, Wood Matthew JA, Lorain Stéphanie, Piétri-Rouxel France, Molecular Therapy: Methods & Clinical Development Vol. 17 June 2020