Titinopathies : un groupe de MNM de mieux en mieux connu

La titine est une protéineMacromolécule formée de l’enchaînement d’acides aminés, codée par un gène. Chaque protéine assure un rôle précis dans l’organisme. musculaire qui tire son nom de sa taille « titanesque ». Codée par le gèneSéquence d’ADN constituant une unité d’information génétique. Un gène code une protéine assurant une fonction précise. Le gène contient des séquences codantes (exons) et des séquences non codantes (introns). TTN, elle constitue l’armature essentielle de l’appareil contractile de la fibre musculaireCellules allongée dont la longueur peut atteindre plusieurs centimètres, spécialisée dans la contraction. et interagit avec de nombreuses autres protéines de ce compartiment cellulaire. Ce n’est que relativement récemment que des pathologies neuromusculaires, autrement dit les titinopathies, ont été associées à des anomalies du gène TTN. Ce gène de très grande taille était en effet peu accessible au diagnostic moléculaire jusqu’à l’avènement du séquençage à haut débit (NGS pour next-generation sequencing). Les titinopathies sont associées à une grande diversité de tableaux cliniques, allant de formes congénitales à des formes à révélation plus tardive.

Dans un article publié en août 2020, le consortium international dédié aux titinopathies a compilé les données cliniques et biologiques d’une cohorte de 123 personnes porteuses d’anomalies du gène TTN dont 100 avaient déjà été publiées. La moitié des casCas isolé. concernait des nouveau-nés hypotoniques ou des nourrissons avec retard des acquisitions motrices. Chez eux, les mutations retrouvées étaient présentes tout au long du gène TTN. Les autres cas avaient souvent des présentations plus atypiques avec un déficit moteur des extrémités (myopathies distales) ou une insuffisance respiratoire au premier plan (comme dans le syndrome HMERF pour Hereditary Myopathy with Early Respiratory Failure). Dans ces dernières formes, la plupart des mutations était retrouvée dans les derniers exons du gène TTN. Les auteurs ont également noté une sévérité plus importante du tableau clinique en cas de mutationModification soudaine et transmissible du matériel génétique. Elle peut être spontanée ou induite par des agents dits » mutagènes » (radiations, produits toxiques,…). dite « stop » dans la région correspondant à la bande M du sarcomèreUnité contractile répétitive de la myofibrille du muscle strié, limitée par deux stries Z voisines, centrée par la bande M et formée de l’intrication de filaments fins (bande I) et de filaments épais (bande A). L’organisation tridimensionnelle des filaments fins et épais, leur cohésion dans le sarcomère et leur connexion avec le sarcolemme sont assurées par un troisième type de myofilaments : l’a-actinine, la titine, la nébuline, la myotiline, la myomésine, la protéine M, la desmine et la skélémine.. Ces corrélations génotype-phénotype, aussi imparfaites soient-elles, sont utiles à une meilleure connaissance de cet ensemble hétérogène de pathologies neuromusculaires.

Genotype-phenotype correlations in recessive titinopathies.  M Savarese, A Vihola, E C Oates et al. Genet Med. 2020 (Août).