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L’étude des discordances entre génotype et phénotype dans les SMA est toujours riche d’enseignements
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L’amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1(ou SMA pour spinal muscular atrophy) est une pathologie dégénérative du deuxième motoneuroneCellule nerveuse transmettant les ordres de la motricité entre la moelle épinière et les muscles qui vont effectuer le mouvement commandé. Ces cellules sont situées dans la partie avant (corne antérieure) de la moelle épinière. Le motoneurone est constitué d’un corps cellulaire, qui contient le noyau, et d’un prolongement ou axone qui va se connecter au motoneurone suivant ou à un muscle par l’intermédiaire de la plaque motrice (synapse). responsable de paralysies de sévérité variable. On en distingue quatre types (de I à IV) selon la date d’installation du déficit et le niveau moteur maximal atteint par le patient. Dans l’immense majorité des casCas isolé., on identifie chez le sujet atteint une délétionPerte d’un fragment d’ADN (ou d’un gène). homozygote du gèneSéquence d’ADN constituant une unité d’information génétique. Un gène code une protéine assurant une fonction précise. Le gène contient des séquences codantes (exons) et des séquences non codantes (introns). SMN1, alors que le nombre de copies du gène paralogue SMN2, non muté, est un facteur prédictif de sévérité, à quelques exceptions près. Le nombre de copies SMN2 est également largement pris en compte dans les algorithmes de décision thérapeutique en cours de développement.
Des chercheurs espagnols se sont penchés sur les cas de SMA dans lesquels génotype et phénotype peuvent paraitre discordants. Il s’agit par exemple des cas de SMA avec une seule copie du gène SMN2 sans début très précoce des symptômes, ou des cas relativement peu sévères de SMA (type II ou III) malgré la présence de deux copies du gène SMN2. Ces situations requièrent des analyses moléculaires complémentaires destinées à mieux identifier les facteurs additionnels en jeu (variants rares de SMN2, structures hybrides, autres gènes modificateurs). Les auteurs exposent également la problématique particulière des cas présentant 4 copies du gène SMN2, dont certains commencent à être dépistés en période néonatale, et pour lesquels il n’y a pas encore de consensus thérapeutique.