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Un micro-ARN naturel dopé par de petites molécules pour éteindre DUX4 dans la FSHD
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La dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale (FSHD ou FSH) se caractérise par une expression aberrante du gèneSéquence d’ADN constituant une unité d’information génétique. Un gène code une protéine assurant une fonction précise. Le gène contient des séquences codantes (exons) et des séquences non codantes (introns). DUX4. Pour l’empêcher, dans une approche de gene silencing, une piste thérapeutique consiste à lier de façon spécifique l’ARN messagerbrin d’ARN qui sort du noyau de la cellule pour aller dans le cytoplasme où il sert de matrice à la synthèse d’une protéine. de DUX4 à des ARNmacromolécule constituée d’une seule chaîne de nucléotides (simple brin) résultant de la transcription (copie) de l’ADN. de synthèse de type siARN ou miARNLes micro-ARN (miARN) sont des petits ARN produits par la cellule qui ne sont pas traduits en protéine. Leur rôle est de réguler l’expression de gènes en bloquant la traduction de l’ARN messager de ces derniers en protéine. L’expression de ces miARN varie en fonction des situations. Dans les maladies neuromusculaires, certains miARN sont exprimés et d’autres pas, et la combinaison des miARN exprimés est différente d’une maladie neuromusculaire à l’autre et spécifique de chacune. complémentaire.
Aux États-Unis, une équipe de chercheurs en thérapie géniqueEnsemble d’approches thérapeutiques où une information génétique est transférée aux cellules, tissus ou organes d’un patient, dans le but de pallier un défaut génétique ou de fournir une fonction protectrice ou réparatrice. développe une alternative originale. Elle s’appuie sur un micro-ARNLes micro-ARN (miARN) sont des petits ARN produits par la cellule qui ne sont pas traduits en protéine. Leur rôle est de réguler l’expression de gènes en bloquant la traduction de l’ARN messager de ces derniers en protéine. L’expression de ces miARN varie en fonction des situations. Dans les maladies neuromusculaires, certains miARN sont exprimés et d’autres pas, et la combinaison des miARN exprimés est différente d’une maladie neuromusculaire à l’autre et spécifique de chacune. naturel et sur de petites molécules capables d’augmenter son expression. Selon des résultats précliniques publiés par l’équipe nord-américaine :
- parmi les micro-ARN endogènes humains, miR-675 inhibe l’ARN messager de DUX4 et l’expression de la protéineMacromolécule formée de l’enchaînement d’acides aminés, codée par un gène. Chaque protéine assure un rôle précis dans l’organisme. DUX4 dans des modèles cellulaires de la maladie ;
- une thérapie génique apportant miR-675 à l’aide d’un vecteurÉlément génétique capable de transporter le gène-médicament dans la cellule cible. Actuellement, les principaux vecteurs utilisés en thérapie génique sont dérivés de virus rendus inoffensifs. AAV« adeno-associated virus » , ou virus adéno-associé est un petit virus à ADN simple brin. Il fait partie de la famille des Parvoviridae et appartient au genre des Dependovirus. La particule virale est constituée d’un brin d’ADN de polarité positive ou négative protégé par une capside. La taille moyenne d’une particule d’AAV et de 18 à 22 nm. Les AAV sont les seuls parvovirus non autonomes. Lorsqu’on emploie « rAAV » , il s’agit du virus AAV recombinant, c’est-à-dire qu’il a été modifié pour devenir un vecteur (et n’est donc plus virulent). protège les muscles d’une souris modèle de la toxicité induite par DUX4 ;
- le β-estradiol seul, le β-estradiol associé à médroxyprogestérone acétate et la mélatonine sont capables d’augmenter l’expression de miR-675 et se faisant, inhibe DUX4 dans les myotubes de patients atteints de FSH.
Il s’agirait de la première étude démontrant l’efficacité de petites molécules pour réprimer, de façon réversible, le gène d’une maladie à transmission dominante à l’aide d’un mécanisme d’interférence par l’ARN. Ses auteurs soulignent l’intérêt de poursuivre des travaux sur miR-675, dont le taux varie d’un individu à l’autre, une caractéristique qui pourrait faire de cet acide nucléique un modificateur de la maladie. Il serait utile aussi d’identifier d’autres miARN impliqués dans la FSH et sensibles à d’autres molécules.
Voir aussi « Myopathie FSH : stimuler les ressources des cellules pour réduire DUX4 au silence »