Maladie de Kennedy : cibler la surexpression de LSD1 et PRMT6 atténue la toxicité des récepteurs des androgènes mutés sans aggraver l’insuffisance androgénique

La déméthylase spécifique de la lysine 1 (LSD1 pour lysine-specific demethylase 1) et la méthyltransférase de l’arginine protéique 6 (PRMT6 pour protein arginine N-methyltransferase 6) sont des co-régulateurs du récepteur des androgènes.

• Surexprimées par les androgènes spécifiquement dans le muscle squelettique de souris et humain atteints de maladie de Kennedy (SBMA), ces molécules activent en synergie le récepteur des androgènes, cette activation étant augmentée par les expansions polyQ.
• L’extinction pharmacologique de LSD1 et de PRMT6 atténue l’activation des récepteurs des androgènes anormaux et supprime leur toxicité dans des mouches modèles.
• L’administration d’un miARNLes micro-ARN (miARN) sont des petits ARN produits par la cellule qui ne sont pas traduits en protéine. Leur rôle est de réguler l’expression de gènes en bloquant la traduction de l’ARN messager de ces derniers en protéine. L’expression de ces miARN varie en fonction des situations. Dans les maladies neuromusculaires, certains miARN sont exprimés et d’autres pas, et la combinaison des miARN exprimés est différente d’une maladie neuromusculaire à l’autre et spécifique de chacune. éteignant LSD1 et PRMT6 diminue les manifestations de la SBMA d’une souris modèle.

LSD1/PRMT6-targeting gene therapy to attenuate androgen receptor toxic gain-of-function ameliorates spinobulbar muscular atrophy phenotypes in flies and mice.Prakasam R, Bonadiman A, Andreotti R, et al. Nat Commun. 2023 Feb 6;14(1):603.

 

Voir aussi « Maladie de Kennedy : cibler des coactivateurs du récepteur des androgènes »