Des petites molécules pour améliorer l’efficacité des oligonucléotides antisens tricyclo-ADN chez des souris mdx

Une équipe française a évalué chez des souris mdx, l’efficacité de petites molécules (UNC7938) pour augmenter la disponibilité des oligonucléotides antisens dans la cellule, en facilitent leur échappement des endosomes cellulaires dans lesquels ils sont piégés.

Les souris mdx ont reçu par injection intraveineuse, un traitement thérapeutique combinant des antisens tricyclo-ADN ciblant l’exonPartie codante de l’ADN au sein d’un gène. 23 muté et des UNC7938. Les résultats montrent :

• une amélioration significative des niveaux de saut d’exonLe saut d’exon est une technique de « chirurgie du gène « qui a pour objectif de rétablir un » bon » cadre de lecture en éliminant un ou plusieurs exons porteurs de l’anomalie. La protéine produite est plus courte mais fonctionnelle., en particulier aux premiers stades du traitement, avec une augmentation allant jusqu’à 4,4 fois dans le cœur, 72 heures après l’injection ;
• des niveaux significativement plus élevés de dystrophineProtéine large du sarcolemme. La myopathie de Duchenne (DMD) est une maladie résultant d’une déficience du gène de la dystrophine. restaurée, deux semaines après la fin du traitement, avec 2,7 fois plus de protéines dans le cœur comparé aux souris traitées avec les oligonucléotides seuls ;
• une normalisation de la fonction cardiaque trois mois après la fin du traitement, comparable au groupe des souris non malades.

Ces résultats suggèrent que ces composés facilitant l’échappement endosomal peuvent améliorer considérablement le potentiel thérapeutique des approches reposant sur le saut d’exon.

Oligonucleotide Enhancing Compound Increases Tricyclo-DNA Mediated Exon-Skipping Efficacy in the Mdx Mouse Model. F. Bizot, A. Fayssoil  , C. Gastaldi et al. Cells. 2023 Feb 23 ;12(5) :702.

 

Voir aussi « Myopathie de Duchenne : une nouvelle approche pour améliorer la fonction cardiaque chez des souris modèles »