Bruno Cadot lauréat du Prix Tremplin ASEAN du ministère de l’ESR et de l’Académie des sciences – Entretien

Bruno Cadot, chercheur dans l’équipe « Physiopathologie & thérapie de la myopathie centronucléaire autosomique dominante » dirigée par Marc Bitoun au Centre de Recherche en Myologie, vient de recevoir le prix Tremplin ASEAN du ministère de l’Enseignement supérieur et de la Recherche et de l’Académie des sciences. Ce prix récompense des coopérations existantes entre deux équipes, l’une française et l’autre faisant partie de la zone ASEAN*. Il vise à favoriser les échanges de jeunes chercheurs entre les pays. Entretien avec Bruno Cadot.

Quand avez-vous entamé la collaboration avec l’équipe de B. Burke à Singapour ?
Notre collaboration avec l’équipe de Brian Burke, Directeur de recherche au Skin Research Institute of Singapore, et Yin Loon Lee, chercheur dans son laboratoire, a démarré en 2015 avec l’obtention d’une Merlion Grant, bourse octroyée par l’Ambassade de France à Singapour d’une durée de 2 ans, destinée à favoriser les échanges d’étudiants et de chercheurs. Nous avons continué notre collaboration et obtenu en 2022 une bourse Merlion Workshop qui nous a permis d’organiser un workshop de 3 jours en hybride en novembre 2022. Nous sommes donc allés à cinq à Singapour et les autres membres de l’équipe ont suivi les échanges en visioconférence. Enfin, en novembre 2022, nous avons répondu à l’appel d’offre Tremplin ASEAN et appris en mai 2023 que nous étions lauréats.

Pouvez-vous décrire les travaux que vous menez durant cette collaboration ?
Nous nous sommes intéressés à la connexion noyau-cytosquelette dans les cellules musculaires. Et grâce à notre collaboration, nous avons identifié une protéineMacromolécule formée de l’enchaînement d’acides aminés, codée par un gène. Chaque protéine assure un rôle précis dans l’organisme. de l’enveloppe nucléaire qui est exprimée quand les cellules musculaires se forment, la nesprine-1alpha. Elle est responsable d’une réorganisation des microtubules dans la cellule musculaire en formation. Quand cette protéine est mutée ou absente, les noyaux sont mal positionnés dans la fibre musculaireCellules allongée dont la longueur peut atteindre plusieurs centimètres, spécialisée dans la contraction., ce qui entraine des maladies ; nous avons publié ces résultats en 2017**.

En poursuivant dans cette voie, nous nous sommes rendu compte que le cytosqueletteArmature cellulaire. Dans la cellule musculaire, le cytosquelette est en partie composé des éléments contractiles, les myofibrilles, mais aussi de la dystrophine et des protéines qui lui sont associées. qui est lié au noyau par la nesprine-1 exerce des forces mécaniques sur le noyau. Dans le contexte d’une cellule saine, tout se passe bien, mais dans le contexte d’une maladie, comme par exemple les laminopathies***, les noyaux sont déformés. Notre hypothèse est que ces déformations sont causées par les forces mécaniques générées par le cytosquelette lié au noyau, et qu’en conséquence si l’on enlève ces forces, on peut inverser l’effet pathologique. Nous avons montré chez un modèle de souris sans lamine, qu’en effet, lamine et nesprine-1 exercent des forces qui s’équilibrent de chaque côté de la membrane du noyau****.

Quelles seront les prochaines étapes ?
Nous allons tester d’autres mutations du gèneSéquence d’ADN constituant une unité d’information génétique. Un gène code une protéine assurant une fonction précise. Le gène contient des séquences codantes (exons) et des séquences non codantes (introns). de la lamine qui peuvent entrainer des pathologies très différentes : maladies des muscles (par exemple du coeur ou de certains muscles squelettiquesVoir muscles striés.) mais aussi du système nerveux central, du tissu adipeux, ou encore la progeria, etc. Pour cela, nous allons comparer l’expression génique dans ces 3 modèles une souris saine, une souris KO-lamine et une souris KO-lamine + mutationModification soudaine et transmissible du matériel génétique. Elle peut être spontanée ou induite par des agents dits » mutagènes » (radiations, produits toxiques,…). nesprine-1.

Nous voulons également comprendre quel est le rôle des forces exercées sur le noyau dans l’activité nucléaire, l’expression génique en particulier. Jusque-là nous avons juste fait l’observation qu’en retirant les forces, on récupère des noyaux normaux et les souris vivent bien, mais finalement, on ne sait pas d’où vient la maladie : est-ce parce que la lamine, mutée ou absente, stresse le génomeEnsemble des caractères héréditaires contenu dans l’ADN. et modifie l’expression génique dans un sens ou un autre (sur- ou sous-expression) ?

* Zone ASEAN : Thaïlande, Cambodge, Indonésie, Malaisie, Philippines, Singapour, Vietnam.

 

** Gimpel P, Lee YL, Sobota RM, Calvi A, Koullourou V, Patel R, Mamchaoui K, Nédélec F, Shackleton S, Schmoranzer J, Burke B, Cadot B, Gomes ER. Nesprin-1α-Dependent Microtubule Nucleation from the Nuclear Envelope via Akap450 Is Necessary for Nuclear Positioning in Muscle Cells. Curr Biol. 2017 Oct 9;27(19):2999-3009.e9. doi: 10.1016/j.cub.2017.08.031. Epub 2017 Sep 28. PMID: 28966089; PMCID: PMC5640514.

 

*** La lamine est une protéine qui constitue un réseau qui se trouve à la surface interne du noyau et permet de le maintenir rigide. Quand cette protéine est muté ou absente, les noyaux sont déformés ce qui entraine des maladies graves dans divers tissus.

 

**** Ei Leen Leong, Nyein Thet Khaing, Bruno Cadot, Wei Liang Hong, Serguei Kozlov, Hendrikje Werner, Esther Sook Min Wong, Colin L Stewart, Brian Burke, Yin Loon Lee. Nesprin-1 LINC complexes recruit microtubule cytoskeleton proteins and drive pathology in Lmna mutant striated muscle. Human Molecular Genetics (2022).