L’extinction de gène allèle-spécifique par interférence ARN constitue une approche thérapeutique prometteuse pour les maladies héréditaires dominantes. Cette stratégie repose sur l’inhibition ciblée de l’ARN messager (ARNm) issu de l’allèle muté, tout en préservant l’expression de l’allèle sain.
Une équipe du Centre de Recherche en Myologie* à l’Institut a développé cette stratégie pour le syndrome de Schuurs-Hoeijmakers (SHMS), un trouble neurodéveloppemental rare pour lequel aucun traitement n’est actuellement disponible. La majorité des cas de SHMS est causée par une mutation faux-sens hétérozygote récurrente du gène PACS1.
En utilisant des fibroblastes issus de patients, l’équipe a identifié plusieurs séquences d’ARN interférent (siRNA) capables d’inhiber spécifiquement l’expression de l’ARNm PACS1 muté en épargnant l’ARNm sauvage. Une analyse transcriptomique sur ces fibroblastes a mis en évidence des altérations de l’organisation de la matrice extracellulaire dans les cellules mutantes, incluant notamment une surexpression de COL8A1 et une augmentation de son dépôt extracellulaire. Le traitement des cellules par le siRNA allèle-spécifique le plus performant a permis de corriger la dérégulation de COL8A1.
Cette étude apporte une preuve de concept solide en faveur d’un traitement par interférence ARN allèle-spécifique du SHMS dans des cellules dérivées de patients et met en évidence un nouveau mécanisme physiopathologique impliquant un dysfonctionnement de la matrice extracellulaire dans cette maladie.
L’ensemble de ces résultats renforcent l’extinction de gène allèle-spécifique comme une stratégie thérapeutique robuste, sûre et efficace pour le traitement de maladies héréditaires dominantes.
* L. Mekzine et K. Mamchaoui : Orchestration cellulaire et moléculaire en régénération musculaire, pendant le vieillissement et en pathologies, CRM
N. Pinzon et M. Kondili : plateforme MyoData
B. Cadot : Voies de signalisation & muscles striés, CRM
D. Trochet et M. Bitoun : Organisation de la cellule musculaire et thérapie de la myopathie centronucléaire dominante, CRM
