Le 8ème Congrès International de Myologie se tient à Paris du 22 au 25 avril 2024.
Voici les huit thématiques que les experts de l’Institut de Myologie vont présenter dans les prochains jours à la communauté internationale :
Mardi 23 avril – Muscle Fibrosis / Ageing Session
11h30 : Capucine Trollet – Cellular actors and ECM components of human fibrosis in myopathies
La fibrose est définie comme l’accumulation excessive de composants de la matrice extracellulaire (ECM) à la suite d’un processus de réparation tissulaire défaillant. Dans le muscle, la fibrose est une complication courante dans de nombreuses maladies musculaires cliniquement et pathologiquement différentes, notamment la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), la dystrophie musculaire oculopharyngée (OPMD), la myosite à corps d’inclusion (IBM) ou la dystrophie musculaire fascio-scapulo-humérale (FSHD). L’accumulation excessive d’ECM altère la fonction musculaire et le potentiel de stratégies thérapeutiques innovantes. Plusieurs acteurs cellulaires sont connus pour être impliqués dans l’établissement et le maintien de la fibrose : les progéniteurs fibroadipogéniques (FAPS), les macrophages, ainsi que les cellules satellites. La MEC, outre son rôle essentiel d’échafaudage architectural, joue également un rôle central dans ce processus en influençant les cellules résidentes du muscle par le biais de signaux biochimiques et biomécaniques. Aujourd’hui, il n’existe pas de traitement efficace pour guérir la fibrose musculaire, ce qui représente un obstacle sérieux pour les différentes approches thérapeutiques qui arrivent aujourd’hui en clinique.
En utilisant la spectrométrie de masse, nous avons caractérisé la composition de l’ECM des biopsies de muscles squelettiques humains DMD, OPMD et IBM. Nous avons identifié quelques composants protéiques communs à l’ECM ainsi que de nombreux composants spécifiques à chaque pathologie, soulignant les différences dans la quantité et la nature des composants de l’ECM. Nous avons étudié le rôle et la nature des FAP des muscles fibrotiques humains et les avons comparés aux FAP des muscles sains. En combinant la production d’ECM in vitro et l’analyse du sécrétome, nous avons identifié les FAPs comme les principaux producteurs de ce dépôt dans les muscles pathologiques et mis en évidence leur effet délétère sur la différenciation musculaire. Globalement, ce travail sur des biopsies musculaires humaines permet de mieux comprendre le protéome ECM du muscle dans des conditions pathologiques et le rôle clé des FAPs et de leur sécrétion.
Mardi 23 avril – Congenital myopathies Session
11h30 : Ana Ferreiro – ASC-1 related myopathy reveals transcriptional co-activation as a new regulator of myogenesis: expanding the molecular spectrum and identifying the mechanisms of an emerging congenital myopathy
Alors que la myogenèse est un processus clé pour la structure, la fonction et la régénération musculaire, les mécanismes qui régulent ce processus de myogenèse et comment leurs défauts peuvent causer des maladies musculaires et/ou représenter des cibles thérapeutiques ne sont pas entièrement compris. D’autre part, l’étude des co-régulateurs transcriptionnels est un domaine émergent en génétique, qui a attiré une attention croissante ces dernières années.
Avec l’identification récente d’une forme de myopathie congénitale autosomique récessive due à des mutations dans le gène TRIP4, codant pour la sous-unité ASC-1 du complexe protéique ‘Activating Signal Co-integrator-1’, nous avons établi que les défauts dans la co-régulation transcriptionnelle représentent une nouvelle voie associée aux maladies neuromusculaires héréditaires.
Nous rapportons ici la caractérisation phénotypique et moléculaire de quatre patients atteints de ASC1-RM issus de deux familles Rom originaires de France et d’Espagne. Tous les patients présentent la même mutation homozygote dans TRIP4, suggérant un effet fondateur dans cette population. De plus, utilisant un knock-down de Trip4 (Trip4-KD) dans les cellules myogéniques murines ainsi que des échantillons musculaires de patients, couplés à des études transcriptomiques, nous démontrons un rôle de l’ASC-1 en tant que régulateur clé de la myogenèse précoce.
Ces résultats révèlent le co-activateur transcriptionnel ubiquitaire ASC-1 comme un nouveau régulateur clé d’un processus cellulaire spécifique tel que la différenciation musculaire, grâce à une interaction ciblée avec des facteurs de transcription qui sont des régulateurs critiques de la myogenèse.
Mardi 23 avril – Young investigator Symposium
14h30 : Fiorella Grandi – RNA-sequencing of Type II SMA paravertebral muscle after treatment reveals distinct molecular subtypes
L’amyotrophie spinale (SMA) est une maladie rare du développement qui touche principalement les enfants et qui entraîne une faiblesse musculaire, une paralysie et, en l’absence de traitement, la mort. Traditionnellement, cette maladie était considérée comme ayant pour origine les motoneurones, les cellules qui innervent les muscles permettant de se mouvoir. Toutefois, des progrès récents ont montré que la SMA est une maladie qui touche l’ensemble du corps, avec une implication significative des muscles. La SMA est causée par la perte du gène SMN1, qui produit une protéine jouant divers rôles à l’intérieur de la cellule. Trois traitements sont disponibles pour la SMA, qui visent à augmenter les niveaux de la protéine SMN. Deux de ces traitements, le Nusinersen et le Risdiplam, sont administrés aux patients atteints de SMA de type II, dont l’apparition est généralement plus tardive. Cependant, à ce jour, aucune caractérisation n’a été effectuée sur les muscles des patients atteints de SMA de type II après le traitement. Dans ce but, nous avons prélevé des muscles paravertébraux chez des patients atteints de SMA de type II (n=8) après leur traitement par Nusinersen et chez des témoins appariés en âge (n=7) de la Myobank-AFM (Hôpital de la Pitié-Salpêtrière).
Nous avons pu observer que, bien que le traitement ait réussi à restaurer les niveaux de SMN au même degré que les échantillons de contrôle, nous avons pu observer des changements dans l’histologie musculaire et d’autres caractéristiques moléculaires. En particulier, en utilisant le séquençage de l’ARN, nous avons pu classer les patients en trois groupes différents, sur la base de leurs caractéristiques moléculaires. Ce faisant, nous avons observé que dans l’un de ces groupes, il y avait une diminution des molécules de la chaîne de transport d’électrons dans les mitochondries. Nous avons pu confirmer que l’ADN mitochondrial (ADNmt) était largement régulé à la baisse dans les échantillons, même après le traitement. Cependant, ces changements dans le nombre de mitochondries n’ont pas été observés dans les myoblastes dérivés de patients atteints de SMA, ce qui suggère que le déficit mitochondrial n’est pas une conséquence directe de la maladie, mais plutôt une conséquence en aval du développement du muscle dans un environnement pauvre en SMN à la naissance.
Ce travail présente, à notre connaissance, la plus grande analyse de séquençage de l’ARN d’échantillons de muscles SMA de type II après traitement et fournit une feuille de route moléculaire de l’état du muscle SMA après traitement. Les efforts actuels visent à déterminer les raisons moléculaires – qu’elles soient génétiques, épigénétiques ou cliniques – de la réponse hétérogène à l’injection de Nusinersen, et à tester des médicaments candidats pour améliorer la fonction mitochondriale et réduire les dommages à l’ADN dans le muscle squelettique.
Mercredi 24 avril – CMT & Neuropathies Session
10h30 : Tanya Stojkovic – Charcot-Marie-Tooth disease: an overview of genetic and phenotypic variability
La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) et les neuropathies apparentées représentent la forme la plus fréquente de neuropathies héréditaires (près de 75%), tandis que les neuropathies sensorielles et dysautonomiques héréditaires et les neuropathies motrices distales ne représentent que 3 % chacune. Dans ces dernières, près de 130 gènes ont été identifiés qui sont impliqués dans la formation et le maintien de la myéline, la dynamique des mitochondries, l’organisation du cytosquelette, le transport axonal et le trafic vésiculaire.
On sait qu’un même gène est à l’origine de différents phénotypes, tant du point de vue clinique qu’électrophysiologique. Par exemple, le même gène peut être à l’origine d’une forme démyélinisante (CMT1), d’une forme axonale (CMT2) ou d’une forme intermédiaire (CMTI) de la CMT. De fait, il existe un chevauchement considérable, tant sur le plan phénotypique que génétique, entre la CMT et d’autres maladies héréditaires, telles que la paraplégie spastique, l’ataxie spinocérébelleuse, la maladie du motoneurone ou les myopathies héréditaires.
Mercredi 24 avril – Outcome Measures / Physiotherapies Session
16h00 : Jean-Yves Hogrel – Natural history studies: challenges and limitations
À l’heure où les essais thérapeutiques connaissent une croissance sans précédent, nous devons garder à l’esprit que les objectifs des patients ne sont pas les mêmes que ceux des médecins, des chercheurs, des agences de régulation ou des entreprises pharmaceutiques. De manière schématique et simpliste, alors que les patients espèrent une guérison, les médecins s’efforcent d’améliorer les normes de soins, les chercheurs travaillent à accroître les connaissances scientifiques, les agences de régulation cherchent à être convaincues du bon usage de l’argent public et les entreprises pharmaceutiques veulent que leurs produits soient introduits sur le marché. Cependant, quel que soit le but ultime, il est fondamental de disposer de mesures objectives des résultats pour évaluer les effets des agents thérapeutiques. C’est l’un des objectifs des études de l’histoire naturelle (NHS) que de fournir des informations sur la manière dont une maladie évolue dans le temps. Cette compréhension est essentielle pour que les cliniciens, les chercheurs et les patients puissent anticiper l’évolution de la maladie, identifier les étapes clés et reconnaître les complications potentielles. Elle est également cruciale lorsque l’objectif est de tester les effets d’un traitement afin de décider de sa mise sur le marché. Des mesures sensibles des résultats sont essentielles, en particulier si les effets du traitement sont modestes ou si les essais cliniques sont trop courts compte tenu de la lenteur de l’évolution de la maladie. En outre, les essais cliniques infructueux peuvent avoir été considérés comme des échecs parce que les critères d’efficacité n’ont pas été choisis ou mesurés de manière optimale.
Les résultats et les interprétations des ENM peuvent être biaisés pour plusieurs raisons :
- hétérogénéité des sujets
- l’évolution erratique possible de la maladie en raison d’événements spécifiques (arthrodèse, perte de mobilité…)
- effets de plafond et de plancher des outils de mesure (générant également le zéro et l’infini)
- la non-linéarité des échelles motrices
- la définition de la signification clinique
- les erreurs de mesure
- les méthodes d’expression des données (données normalisées ou non)
- les méthodes statistiques et les covariables utilisées pour l’analyse des données
- effet de la croissance et de la maturation chez l’enfant et l’adolescent
- influence de la mutation sur le phénotype
- …
La plupart de ces facteurs seront discutés et illustrés à l’aide de données acquises au cours de plusieurs SHN dans diverses maladies neuromusculaires. Les sources de biais dans les SHN devraient être examinées de près, en particulier lorsque des cohortes historiques sont utilisées comme contrôles externes dans les essais thérapeutiques.
Mercredi 24 avril – Outcome Measures / Physiotherapies Session
17h15 : Harmen Reyngoudt – Longitudinal quantitative MRI of forearm and arm muscles in dysferlinopathy
La dysferlinopathie est une myopathie dystrophique héréditaire causée par des mutations du gène de la dysferline et caractérisée par un taux de progression variable de la maladie. Les muscles des membres supérieurs sont touchés aux stades ultérieurs de la maladie, et le remplacement de la graisse musculaire des muscles du bras et de l’avant-bras suit l’atteinte de la cuisse et de la jambe. Suite à l’étude COS1 financée par la fondation JAIN, une étude de suivi COS2 a été mise en place dans 4 centres incluant 54 patients. Des examens IRM ont été réalisés à l’inclusion, à 6 mois et 12 mois, mettant l’accent sur le bras et l’avant-bras mais incluant également la cuisse et la jambe chez les patients ambulants. Les muscles du bras étaient plus sollicités que les muscles de l’avant-bras et la fraction de graisse augmentait plus rapidement dans les muscles du bras. Une hétérogénéité inter-patients de progression de la maladie a été observée. L’augmentation de la fraction graisseuse au cours d’une année était hétérogène et correspondait à la progression de la maladie des membres inférieurs. Des lésions musculaires actives persistantes (inflammation) dans certains muscles (reflétées par des valeurs élevées de T2 de l’eau) ont été observées tout au long de l’étude.
Jeudi 25 avril – Inflammatory Myopathies Session
10h30 : Olivier Benveniste – Myositis classification for targeted treatments
Les myopathies inflammatoires peuvent être classées en quatre entités : la myosite à corps d’inclusion (IBM), les myopathies nécrosantes à médiation immunitaire (IMNM), la myosite à chevauchement et la dermatomyosite (DM). Cette classification est basée sur différents critères cliniques, pathologiques et biologiques. De plus en plus de preuves montrent également que la physiopathologie de ces différentes entités est distincte.
En ce qui concerne les aspects cliniques de ces entités, il existe également des différences majeures entre elles. L’IBM est une maladie purement musculaire sans aucune autre atteinte systémique. La maladie s’installe généralement après 60 ans et progresse le plus souvent très lentement. L’atteinte initialement prédominante des quadriceps et des fléchisseurs des doigts est caractéristique de cette entité. Cette myosite répond très mal aux traitements immunosuppresseurs conventionnels. Les IMNM sont également des maladies essentiellement musculaires. Elles surviennent à tout âge, y compris chez l’enfant. L’atteinte musculaire concerne principalement les ceintures des membres. Si cette entité répond généralement bien aux traitements immunosuppresseurs classiques, le pronostic fonctionnel à moyen terme est mauvais car cette maladie laisse des séquelles musculaires importantes. Le chef de file des myosites de chevauchement est le syndrome des antisynthétases (ASyS) qui outre la myosite conduisant à une myopathie des ceintures, comporte des arthralgies, des mains mécaniques, un phénomène de Raynaud, une pneumopathie interstitielle (qui grève le pronostic de ce syndrome) et parfois des signes généraux comme une fièvre avec syndrome inflammatoire. La DM dans sa forme typique est facilement reconnaissable par l’association d’une myopathie des ceintures et de signes cutanés typiques, tels que l’érythème héliotrope, la papule de Gottron ou les mains… La DM survient à tous les âges des formes juvéniles au sujet âgé puis souvent associée à des cancers. Les implications thérapeutiques étant différentes entre ces 4 entités, il est important de savoir les distinguer en se basant essentiellement sur la clinique.
Jeudi 25 avril – Neuromuscular Junction Session
15h30 : Rozen Le Panse – Origin of the thymic interferon type I signature in Myasthenia Gravis: role of endogenous nucleic acids
Origine de la signature d’interféron de type I thymique dans la myasthénie grave : rôle des acides nucléiques endogènes. Le thymus joue un rôle clé dans la forme précoce de la myasthénie grave (MG) médiée par des autoanticorps contre le récepteur à l’acétylcholine
(AChR). Le thymus est caractérisé par une surexpression d’interféron (IFN)-β, qui entraîne des changements thymiques associés à la maladie, comme des perturbations dans la différenciation des lymphocytes T, le recrutement de lymphocytes B et le développement de centres germinatifs ectopiques capable de produire les lymphocytes B autoréactifs. Notre étude a examiné l’implication d’acides nucléiques endogènes dans l’origine de la signature IFN- β thymique.
Des expériences ont montré que les ARN et ADN double brin (db) et les thymocytes nécrotiques induisent l’expression d’IFN-β et d’α-AChR par les cellules épithéliales thymiques humaines. Chez les souris, des injections d’ARNdb, d’ADNbd ou l’induction d’une nécrose ont entraîné une signature IFN-β thymique et une expression accrue d’α-AChR. Les macrophages sont naturellement impliqués dans l’élimination des cellules nécrotiques afin d’éviter qu’elles ne libèrent des acides nucléiques endogènes source d’inflammation. Nous avons observé une diminution des macrophages thymiques chez les patients atteints de MG. Chez des souris une diminution des macrophages thymiques conduit à l’augmentation des thymocytes nécrotiques associée à une signature IFN-β et l’expression d’α-AChR.
Ces résultats suggèrent que la réduction des macrophages thymiques dans la MG pourrait perturber l’élimination des thymocytes apoptotiques, favorisant ainsi la libération d’acides nucléiques endogènes et la surproduction d’IFN-β, contribuant finalement au développement de la MG.
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