Les mutations dominantes du gène DNM2 codant la Dynamine 2 (DNM2) sont à l’origine de la myopathie centronucléaire dominante (CNM), de certaines formes de la maladie de Charcot-Marie-Tooth et de la paraplégie spastique héréditaire. Une surexpression délétère de DNM2 a par ailleurs été constatée dans plusieurs autres maladies.
En février 2018*, des chercheurs de l’Institut de Myologie dirigés par Marc Bitoun** avaient publié la preuve de concept d’une thérapie par interférence ARN allèle-spécifique, visant à réduire au silence l’ARNm muté sans affecter l’allèle normal, dans un modèle de souris et dans des cellules dérivées de patients, exprimant tous deux la mutation DNM2 la plus fréquente dans la CNM. En mai 2022***, l’équipe avait en particulier démontré le maintien à long terme de l’efficacité thérapeutique de cette approche d’extinction de la mutation par thérapie génique. En effet, après une injection unique d’AAV chez des souris de 1 mois, on observait le maintien de la restauration du phénotype musculaire 1 an après.
Dans cet article publié en août 2022****, les chercheurs rapportent avoir développé des ARN interférents (siRNA) polyvalents utilisables quelle que soit la mutation. Ils en ont montré les effets bénéfiques pour un panel d’anomalies survenant dans des lignées cellulaires dérivées de patients.
Ces données suggèrent que quelques siRNA permettent de cibler la grande majorité des patients porteurs de mutations ou surexprimant la DNM2.
** Responsable de l’équipe Organisation de la cellule musculaire et thérapie de la myopathie centronucléaire dominante du Centre de recherche en myologie de l’institut.
