Le traitement médicamenteux de la myasthénie auto-immune repose sur les anticholinestérasiques, les corticoïdes et les immunosuppresseurs, avec cependant des formes réfractaires. Une nouvelle approche thérapeutique, plus ciblée, consiste à inhiber la fraction 5 du complément (C5). Les auto-anticorps anti-récepteurs à l’acétylcholine (RACh), produits par la majorité des patients atteints d’une forme généralisée de myasthénie, activent le complément. Cette activation conduit à la formation de complexes d’attaque membranaire (CAM) composés des fractions 5 à 9 du complément. Or le CAM serait délétère pour la jonction neuromusculaire. Trois anti-C5 sont développés dans la myasthénie : le zilucoplan (ou RA101495), l’éculizumab et le ravulizumab.
Une efficacité plus importante et plus rapide à 0,3 mg/kg
Vingt-cinq centres investigateurs aux Etats-Unis et au Canada ont mené, à partir de fin 2017, un essai clinique de phase II randomisé en double aveugle, pour évaluer la tolérance, la sécurité et l’efficacité du zilucoplan contre placebo. Il a inclus 44 participants atteints de myasthénie auto-immune généralisée modérée à sévère avec auto-anticorps anti-RACh, âgés de 18 à 85 ans. Au terme de 12 semaines d’une auto-injection quotidienne, le zilucoplan a entrainé :
• à la dose de 0,3 mg/kg, une amélioration rapide et significative sur les plans statistique et clinique du score Quantitative Myasthenia Gravis ou QMG, critère principal de l’essai (-6 points, versus -3,2 points pour le placebo) et du score Myasthenia Gravis-Activities of Daily Living ou MG-ADL (-3,4 points, versus -1,1 point) ;
• une amélioration des scores QMG et MG-ADL significative mais moins marquée et plus tardive (après 4 semaines au lieu de 1 pour le score QMG), à la dose de 0,1 mg/kg ;
• un moindre recours à un traitement complémentaire par immunoglobulines IV ou échanges plasmatiques, prévu par le protocole de l’essai en cas d’aggravation et qui a été nécessaire pour 20% des participants du groupe placebo, 7% de ceux du groupe traité par 0,1 mg/kg de zilucoplan et aucun des patients traités par 0,3 mg/kg de zilucoplan ;
Les profils de tolérance et de sécurité du zilucoplan sont jugés favorables par les investigateurs. Un essai de phase III multicentrique nommé RAISE a débuté en octobre 2019 afin d’évaluer le zilucoplan à la dose de 0,3 mg/kg sur une plus large population (139 participants prévus). Il sera suivi d’une extension en ouvert (essai RAISE-XT) d’une durée de trois ans.
A noter que le zilucoplan est également évalué dans la myosite nécrosante auto-immune.
