L’implication du cytosquelette dans la cardiomyopathie dilatée causée par des mutations du gène LMNA – Entretien avec Caroline Le Dour

Caroline Le Dour est post-doctorante dans l’équipe « Voies de signalisation & muscles striés » dirigée par Antoine Muchir, au Centre de Recherche en Myologie de l’institut. Elle est première autrice d’un article publié dans Nature Communications qui porte sur l’interaction des cytosquelettes d’actine et de microtubules dans la cardiomyopathie causée par des mutations du gène LMNA. 

Quel est le contexte de ces travaux ?
Des mutations dominantes du gène LMNA codant les lamines A/C nucléaires, peuvent provoquer une cardiomyopathie dilatée d’apparition précoce avec une évolution clinique extrêmement agressive (arythmies, mort subite et insuffisance cardiaque). Cette pathologie est associée à une suractivition de la voie de signalisation ERK1/2 dans le cœur.

Nous avons récemment montré que ERK1/2 phosphoryle la cofiline-1 (sur la thréonine 25) qui, à son tour, désassemble le cytosquelette d’actine. Dans les cellules musculaires, le cytosquelette d’actine agit comme un échafaudage, régulant la forme de la cellule, assurant son intégrité mécanique et sa résistance, et stabilisant les unités contractiles appelées sarcomères*.

Par ailleurs, notre équipe a également montré que le développement de la cardiomyopathie dilatée causée par des mutations du gène LMNA est corrélé à des altérations du cytosquelette de microtubules ainsi qu’à un remodelage d’une protéine des jonctions communicantes : la connexin43 (Cx43)**. Le cytosquelette de microtubules est bien connu pour son rôle dans le transport et l’adressage de protéines (notamment Cx43), et il fonctionne également comme un mécanotransducteur, convertissant les forces de contraction en signaux cellulaires dans les myocytes cardiaques.

Quel était l’objectif de cette l’étude ?
La synergie des cytosquelettes d’actine et de microtubules est particulièrement importante pour la régulation de la résistance mécanique des cellules. Nous avons cherché dans cet article à élucider les mécanismes qui sous-tendent l’interaction et la synergie possible entre l’actine et les microtubules, deux composants du cytosquelette retrouvés altérés dans la cardiomyopathie causée par des mutations du gène LMNA. 

Quels résultats avez-vous obtenus ?
Nous avons montré que  :

  • la cofiline-1 phosphorylée sur T25 se lie à MRTF-A et le séquestre dans le cytoplasme dans les cellules musculaires exprimant des mutations LMNA, inhibant l’axe MRTF-A/SRF important pour l’homéostasie musculaire,
  • l’inhibition du circuit transcriptionnel dépendant de l’actine MRTF-A/SRF régule l’acétylation de l’α-tubuline en diminuant l’expression d’ATAT1, qui code l’α-tubulin acetyltransferase 1,
  • une réduction de l’acétylation de l’α-tubuline chez la souris conduit à une mauvaise localisation de la Cx43 dans les cardiomyocytes, perturbant la contractilité et entraînant une dysfonction cardiaque,
  • il est possible de restaurer la localisation correcte de Cx43 au niveau des disques intercalaires, et d’améliorer la fonction cardiaque en augmentant l’acétylation de l’α-tubuline via l’administration de tubastatine A (inhibant HDAC6, une enzyme qui déacétyle l’α-tubuline).

Quelles conclusions en avez-vous tiré ?
Nous montrons pour la première fois que l’interaction du cytosquelette d’actine avec les microtubules médiée par la cofiline-1 et MRTF-A/SRF favorise la cardiomyopathie dilatée causée par les mutations du gène LMNA. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques et suggèrent que le ciblage du cytosquelette et de la signalisation MRTF-A/SRF pourrait améliorer la pathologie.

 

* Chatzifrangkeskou et al., Hum Mol Genet, 2018, PMID:29878125; Vignier et al., Cell Rep, 2021, PMID:34433058

 

** Macquart et al., Hum Mol Genet, 2019, PMID : 29893868

 

Actin-microtubule cytoskeletal interplay mediated by MRTF-A/SRF signaling promotes dilated cardiomyopathy caused by LMNA mutations. Le Dour C, Chatzifrangkeskou M, Macquart C, Magiera MM, Peccate C, Jouve C, Virtanen L, Heliö T, Aalto-Setälä K, Crasto S, Cadot B, Cardoso D, Mougenot N, Adesse D, Di Pasquale E, Hulot JS, Taimen P, Janke C, Muchir A. Nat Commun. 2022 Dec 22;13(1):7886. doi: 10.1038/s41467-022-35639-x. PMID: 36550158 Free PMC article.