Endothéline : un nouvel acteur de la fibrose musculaire

Mona Bensalah a réalisé sa thèse sous la direction d’Elisa Negroni et Vincent Mouly au sein de l’équipe « Orchestration cellulaire et moléculaire en régénération musculaire, pendant le vieillissement et en pathologies » dirigée par Capucine Trollet et Vincent Mouly, au Centre de Recherche en Myologie de l’Institut. Ses travaux, complétés par ceux de Laura Muraine, viennent d’être publiés dans la revue Journal of Cachexia Sarcopenia and Muscle*. Ils portent sur les mécanismes cellulaires et moléculaires qui conduisent à la fibrose des muscles du pharynx, et plus particulièrement sur le rôle des cellules humaines non myogéniques, appelées progéniteurs fibro-adipogéniques (FAPs), dans ce processus. Entretien avec Capucine Trollet.

 

Quel est le contexte global du projet ?
La fibrose est définie comme une accumulation excessive de composants de la matrice extracellulaire et peut toucher de nombreux organes, notamment les poumons, le foie, le cœur, la peau, les reins et les muscles. La fibrose musculaire survient en réponse à un traumatisme, au vieillissement ou à des myopathies et altère la fonction musculaire. Elle représente un obstacle pour le traitement des dystrophies musculaires humaines. Si les données sur les mécanismes impliqués ont surtout été étudiées chez la souris, les modèles de souris dystrophiques ne récapitulent souvent pas la fibrose telle qu’elle est observée chez l’homme.

 

Quels étaient les objectifs de cette étude ?
Dans cette étude, nous nous sommes intéressés aux mécanismes cellulaires et moléculaires qui conduisent à la fibrose dans le muscle humain. Nous nous sommes plus particulièrement intéressés aux muscles du pharynx. En effet, la dysphagie (trouble de la déglutition) est connue pour affecter environ 15-30% des individus âgés et nous avons observé un accroissement du tissu conjonctif des muscles du pharynx chez les patients atteints de dystrophie musculaire oculopharyngée (DMOP). Nous avons donc étudié le rôle et la nature des cellules humaines non myogéniques, appelées progéniteurs fibro-adipogéniques (FAPs) provenant de muscles fibrotiques (muscles du pharynx) d’individus sains et d’individus atteints de DMOP, par rapport aux cellules non myogéniques provenant de muscles humains non fibrotiques.

 

Comment avez-vous procédé et quels résultats avez-vous obtenus ?
Nous avons combiné des analyses en cytométrie de masse, des analyses transcriptomiques, des expériences de co-culture in vitro et la transplantation in vivo chez des souris immunodéficientes.

Nous avons constaté que les FAPs provenant de muscles fibrotiques ont des caractéristiques bien particulières et ont un rôle négatif lorsqu’elles sont co-cultivées avec des cellules musculaires. En plus de la voie profibrogénique TGFβ classique, nous avons identifié l’endothéline comme un nouvel acteur impliqué dans l’altération du dialogue entre les cellules musculaires et les FAPs fibrotiques. Nos données démontrent le rôle clé des FAPs et leur communication avec les cellules musculaires via une voie de signalisation paracrine dans la fibrose du muscle squelettique humain.

 

Quelles conclusions en avez-vous tiré ?
Nos résultats indiquent que le muscle nécessite l’interaction coordonnée et bien orchestrée entre les fibres musculaires et les FAPs, et que toute altération de cette interaction peut perturber la fonction musculaire globale, et conduire à l’établissement d’un phénotype pathologique des FAPs.

 

Quelles perspectives cette étude ouvre-t-elle ?
Nos données suggèrent que le blocage de l’endothéline pourrait représenter une future stratégie potentielle pour traiter la fibrose musculaire, en particulier dans les muscles pharyngés des patients souffrant d’OPMD et d’achalasie, mais aussi dans d’autres pathologies musculaires impliquant une fibrose. Ce point est important car de nombreuses thérapies innovantes récentes, basées sur les gènes ou les cellules, présentent une efficacité réduite en raison de la nature fibrotique du muscle ciblé.

 

* Bensalah M, Muraine L, Boulinguiez A, Giordani L, Albert V, Ythier V, Dhiab J, Oliver A, Hanique V, Gidaro T, Perié S, Lacau St-Guily J, Corneau A, Butler-Browne G, Bigot A, Mouly V, Negroni E, Trollet C. A negative feedback loop between fibroadipogenic progenitors and muscle fibres involving endothelin promotes human muscle fibrosis. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2022 Mar 22. doi: 10.1002/jcsm.12974. Epub ahead of print. PMID: 35319169.