Bimagrumab dans la myosite à inclusions : l’essai RESILIENT livre ses résultats définitifs

Dans la famille des myopathies inflammatoires, la myosite à inclusions fait exception en ne disposant pas encore de médicament efficace. C’est pourtant la plus fréquente des myosites après l’âge de 50 ans. Le bimagrumab, un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de la myostatine, avait tout d’un candidat prometteur.
Fin 2013 a débuté un essai clinique international de phase II/III nommé RESILIENT (NCT01925209), d’une ampleur inhabituelle dans les myopathies inflammatoires avec 38 centre investigateurs et 251 participants dont 10 recrutés par l’équipe du Pr Olivier Benveniste (Institut de Myologie) en France. L’objectif était d’évaluer, contre placebo, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité de trois dosages de bimagrumab (10, 3 ou 1 mg/kg) administrés par voie intraveineuse toutes les 4 semaines pendant au moins 11 mois.

Un effet structurel mais pas fonctionnel
Des résultats préliminaires décevants, communiqués en 2016 lors du congrès annuel de l’American College of Rheumatology, avaient déjà annoncé la couleur. Les résultats définitifs sont parus en septembre 2019 et font état, au terme d’un an de traitement:

  • d’une bonne tolérance du bimagrumab à toutes les doses versus placebo;
  • d’une stabilité ou d’une amélioration au fil des mois du score d’autoévaluation (Sporadic Inclusion Body Myositis Physical Functioning Assessment ou sIFA) pour les participants traités par 10 mg/kg de bimagrumab, versus sa détérioration lentement progressive dans les autres groupes;
  • d’une augmentation significative de la masse maigre totale pour les doses de 3 mg/kg et 10 mg/kg de bimagrumab.

Cependant, ces effets positifs ne s’accompagnent pas d’une amélioration de la fonction musculaire, comme l’objectivent l’absence de différence significative entre les groupes bimagrumab et placebo sur plusieurs critères secondaires (force du quadriceps, score Short Physical Performance Battery ou SPPB, taux de chutes, efficience de la déglutition, grip et pinch test) et surtout sur le critère principal de l’essai : la distance parcourue au test de 6 minutes de marche.

Autopsie d’un échec
Pour l’expliquer, les auteurs de l’article évoquent notamment une interrogation récurrente sur la pertinence du test de 6 minutes de marche comme critère primaire des essais cliniques dans la myosite à inclusions. Dans cette pathologie, bon nombre de patients ne peuvent en effet marcher sans aide (44% à 63% des participants de l’essai RESILIENT, selon les groupes).
Au-delà, les performances à ce test dépendent de nombreux facteurs autres que la force musculaire des membres inférieurs (état respiratoire et cardiaque, forme physique le jour de l’évaluation), comme le souligne également l’éditorial de la même revue. Son auteur ajoute une hypothèse pour expliquer que le bimagrumab a échoué à démontrer son efficacité sur la force musculaire : si la régénération et la croissance du muscle sont largement altérées dans la myosite à inclusions, le stress cellulaire pourrait contribuer de façon directe à la faiblesse musculaire. Une piste thérapeutique pourrait donc consister à associer plusieurs molécules afin à la fois de favoriser la croissance musculaire (bimagrumab) et de réduire le stress cellulaire.

 

Safety and efficacy of intravenous bimagrumab in inclusion body myositis (RESILIENT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2b trial. Hanna MG, Badrising UA, Benveniste O et al. Lancet Neurol. 2019 Sep;18(9):834-844

 

RESILIENT: A randomized, double-blind, placebo-controlled study of bimagrumab in patients with sporadic inclusion body myositis, Amato AA, Badrising U, Benveniste O et al. Neurology 2017 Apr ; 88 (16 Supplement) P1.111

 

Endpoint choice for inclusion body myositis: a step too far? Schmidt J Lancet Neurol. 2019 Sep;18(9):807-808