La la dystrophie myotonique de type 1, (DM1 ou maladie de Steinert) est due à des répétitions de triplets anormales présentes dans le gène DMPK. Les ARN DMPK mutés qui en sont issus s’accumulent dans le noyau où ils forment des agrégats nucléaires et entrainent en particulier la séquestration de la protéine de liaison à l’ARN, MBNL1 (Muscleblind-like 1). Une stratégie thérapeutique consiste à utiliser des oligonuclétodies antisens pour éliminer ces répétitions anormales. Un essai clinique a été mené dans ce sens aux États-Unis avec des oligonucléotides antisens (IONIS-DMPKr) chez 48 personnes atteintes de DM1, mais les oligonucléotides utilisés n’ayant pas pu pénétrer de façon efficace dans les cellules musculaires, les résultats de l’essai furent négatifs. En effet, contrairement à la myopathie de Duchenne, les membranes des fibres musculaires ne sont pas fragilisées dans la DM1 et constituent un obstacle à l’entrée des oligonucléotides antisens dans les cellules musculaires.
Pour améliorer la pénétration des oligonucléotides antisens dans les cellules musculaires, l’équipe de Denis Furling du Centre de recherche de l’Institut de Myologie, en collaboration avec des chercheurs anglais (l’équipe de M. Wood) et québécois (l’équipe de J. Puymirat), les a couplés à un peptide (Pip6a). Ces oligonucléotides antisens optimisés se sont montrés efficaces :
- in vitro, en agissant sur les répétitions de triplets anormales, ils ont permis de réduire le nombre d’agrégats nucléaires libérant la protéine MBNL1,
- in vivo, les souris modèles de DM1 ont vu leur myotonie être corrigée.
Des faibles doses de produits sont suffisantes pour avoir un effet efficace et durable sur les symptômes des souris modèles de DM1.
Ces travaux ont également été présentés à Myology 2019, le congrès international de myologie organisé par l’AFM-Téléthon. Voir l’interview de D. Furling réalisée lors de MYOLOGY 2019
